Research | 在大脑深处发现淋巴管-复旦大学那德（Nashat Abumaria）、冯异团队合作新进展

来源：“Research科学研究”微信公众号

那德（Nashat Abumaria）研究员的研究团队（复旦大学脑科学研究院）与冯异教授的团队（复旦大学中西医结合与神经生物学系）在大脑深处发现淋巴管。相关研究成果以“Characteristic Features of Deep Brain Lymphatic Vessels and Their Regulation by Chronic Stress”为题发表在Research上。

Citation:

Chang J, Guo B, Gao Y, Li W, Tong X, Feng Y, Abumaria N. Characteristic Features of Deep Brain Lymphatic Vessels and Their Regulation by Chronic Stress. Research 2023;6:Article 0120.

https://doi.org/10.34133/research.0120

研究背景

众所周知淋巴系统在清除体内垃圾、运输体液和免疫监测中起着至关重要的作用。本课题组在小鼠大脑中（图1），非人灵长类动物和人类的颅骨下方的大脑表面发现了淋巴管网络。之前有关淋巴管是否存在于大脑深处仍是一个悬而未决的问题，而且之前也并不清楚深部的脑淋巴管是刚性的还是可以响应大脑病理而动态变化的。

图1 大脑表面被Lyve-1抗体荧光标记的淋巴管

研究进展

在最近发表在RESEARCH（Chang et al.，2023）上的一项研究中，那德（Nashat Abumaria）研究员的研究团队（复旦大学脑科学研究院）与冯异教授的团队（复旦大学中西医结合与神经生物学系）使用组织透明化技术，叠加复杂而严格的免疫染色程序，光栅全脑成像技术，厚脑切片的共聚焦成像技术和流式细胞技术研究发现淋巴管确实存在于小鼠大脑深处（图2）。

图2 使用光栅全脑成像技术，厚脑切片共聚焦成像技术和流式细胞技术来证明小鼠大脑淋巴管真实存在并研究其功能

本研究首次展示了小鼠大脑深处的淋巴管结构，这些结构由四个特异的淋巴管标记物标记。进一步研究还在这些淋巴管内部检测到了淋巴内皮细胞标志物。根据外周淋巴管的识别标准和功能验证，作者认为小鼠大脑深部的淋巴管与血管平行运行，其内部携带T细胞并且缺乏血细胞（图2）。进一步研究其结构和分布分析显示，大多数小鼠大脑深部的淋巴管起源于大脑的外表面。它们以与大脑表面垂直或平行的方向深入到小鼠大脑内。除了小鼠海马体外，其淋巴管沿背外侧方向向大脑内部深入行进（图3）。

图3 来自小鼠大脑区域的代表性图像（使用光栅全脑成像分析的小鼠大脑深部的淋巴管结构和功能）

此外，本研究使用慢性不可预测的轻度压力或调节压力的激素皮质酮（抑郁症的两种动物模型）进行慢性诱导，以检查病理条件下小鼠大脑的淋巴管调节功能。慢性轻度应激或皮质酮长期诱导导致的小鼠海马体内的淋巴管的长度、面积和标志物显著减少（海马体是脑内参与情绪和认知处理的大脑区域）（图4）。本研究发现，压力性生活和压力荷尔蒙的持续升高会调节其脑内的淋巴管的长度，面积或直径。

图4 使用两种抑郁动物模型研究病理条件下小鼠大脑深部淋巴管的功能失调现象

本研究发现了一种全新的分子机制，慢性压力可以通过该机制调节小鼠大脑深部的淋巴管：即通过下调上皮生长因子-C（VEGF-C）及其受体的表达并中和游离的功能性生长因子VEGF-C的量来减少其信号传导（图5）。

图5 本研究总结性示意图（包括慢性压力调节脑部淋巴管的分子机制）

未来展望

众所周知，性别和年龄会影响免疫系统的功能。以往的研究还发现，淋巴管可以在某些脑部病变后发生改变：包括阿尔茨海默病、帕金森病、精神疾病和创伤性脑损伤。本文第一作者畅君壮等人的发现扩大了淋巴和免疫系统领域的研究视野。但是仍需要进一步的研究来阐明衰老和性别在调节健康和疾病条件下的脑内淋巴管中的作用。脑深处淋巴管功能的失调在介导神经退行性和精神疾病方面的作用将是一个非常新的有趣研究方向。本课题的结果扩展了我们对淋巴系统和脑疾病的进一步理解，并有助于开发与脑淋巴管失调相关的脑部疾病的新疗法。

作者简介

那德（Nashat Abumaria）博士是复旦大学脑科学研究所、医学神经生物学国家重点实验室和教育部脑科学前沿中心的校聘研究员。在德国哥廷根大学的马克斯-普朗克神经科学研究所获得博士学位。接受过深入的分子、细胞和行为神经科学家的培训。他的实验室擅长识别和确定情绪和调节认知的新机制。其实验室采用最先进的行为、细胞和分子技术，并开发全新的行为模型来解决最新的科学问题。