一例疑是“鼠药中毒”所致凝血障碍的检验师分析

作者 | 李乔 吴健

单位 | 高州市人民医院

前 言

由于抗凝血灭鼠药无色无味，中毒起病较隐匿，误服、蓄意投毒或用鼠药自杀是目前临床上最常见的获得性维生素K依赖的凝血因子缺乏的原因之一。其致病机制主要是通过干扰肝脏对维生素K的利用,影响维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。

对于单一部位出血的抗凝血灭鼠药中毒患者，极易误诊，尤其是单纯血尿为首发症状者，常误诊为泌尿系统疾病。在临床工作中，如遇不明原因的反复出血患者，且既往无出血病史，实验室检查凝血功能符合获得性维生素K依赖的凝血因子缺乏的凝血特点，且维生素K治疗有效，应仔细询问病史，是否有鼠药接触史，需高度警惕鼠药中毒的可能。

案例经过

初次接触这患者，已经是她第二次入院2023年02月7日，凝血结果PT、APTT明显延长，鉴于一个从事凝血岗位的检验人对凝血结果的敏锐性， 这案例绝不简单。

于是查阅其相关资料如下：第一次入院时2023年01月18日，患者中年女，起病急，病程短，几天前出现牙龈出血，出血反复难止，2天前出现血尿，无伴头晕、头痛、呕吐，无胸闷心悸气促，无发热咳嗽，无排黑便、血便。既往有颈椎病、腰椎病，近半月有足部肿痛，自服止痛药治疗（具体药名不详）。曾到当地卫生院就诊，未能止血，家属视病情严重，来我院就诊，门诊查凝血四项见PT、APTT明显延长，拟“凝血功能障碍”收入血液内科。

查看其2023年1月18日下午3点，在门诊未做任何处理的采血结果，血常规结果及散点图无明显异常（见图1），血液系统疾病的可能性很小；凝血结果：PT、APTT明显延长（见图2）；在门诊注射维生素K1后，2023.1.18晚上7点抽血凝血结果PT明显降低（见图3）；当晚收入院后，给予维生素K1、矛头蝮蛇血凝酶、凝血酶（见图4）等对症治疗后，第二天早上抽血检测凝血因子全套凝血结果（因子外送检测），同时复查凝血四项结果（见图5），PT变化不大，APTT明显缩短。

后一直以维生素K1和输注血浆治疗，病情好转，症状减轻至2023.02.03，患者自动要求出院，医生劝阻无效。出院前，患者凝血PT仍有轻度延长，牙龈轻度出血情况。出院后至2023.02.07，患者又以牙龈出血明显入院，查其凝血结果（见图7），PT、APTT明显延长，完善纠正实验，PT、APTT均被纠正。

图1 2023.1.18血常规结果

图2 2023.1.18凝血结果下午3点抽血

图3 在门诊补充维生素K1后，2023.1.18凝血结果晚上7点抽血

图4 收入血液科后的医嘱

图5 2023.1.19凝血结果

图6 凝血因子检测结果

图7 2023.02.07第二次入院的凝血结果

图8 2023.04.03号复查结果

案例分析

患者中年女性，起病急，以牙龈出血、血尿为临床症状，查其实验室检查，血常规无明显异常，排除血液病原因；凝血结果：PT、APTT明显延长为主，以PT延长更为突出，完善其纠正实验，PT、APTT均可被纠正，提示凝血因子缺乏。

且结合患者TT正常，无使用大剂量肝素抗凝用药史及肝肾功能正常，排除药物及肝合成异常所致的凝血因子缺乏；结合外送凝血因子结果以FⅡ，FⅦ，FⅨ，FⅩ因子明显下降为主，临床补充维生素K1，治疗效果显著，综上所述：符合维生素K缺乏特性。

维生素K并不参与凝血因子的合成或具体的凝血过程，凝血因子（ Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ ）和抗凝蛋白（PC、PS）氨基末端区有特定的谷氨酸残基，在凝血因子合成过程中，这些谷氨酸残基需要进行γ羧基化反应，形成γ-羧基谷氨酸结构区，催化γ羧基化反应的酶是肝细胞微粒体羧化酶，而维生素K是肝细胞微粒体羧化酶必须的辅助因子。若缺乏维生素K，则维生素K依赖因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）前体中的谷氨酸无法进行羧化，因而不能与钙离子结合，因此这4种凝血因子无功能，不能参与凝血过程。

1、本案例中，为什么患者首次入院及二次入院均是以PT、APTT明显延长为主，以PT延长更为突出？补充维生素后，PT下降比APTT明显？原因如下：

根据凝血瀑布学说模型，PT代表是外源+共同途径，APTT代表的是内源+共同途径，维生素K依赖凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ涉及内外共三条途径，所以当维生素K缺乏时，相关的凝血因子合成减少，PT和APTT都可能延长。那为什么以PT延长更明显？维生素K对凝血因子影响的顺序为：Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ ，影响最大的是Ⅶ，其次是Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ，而且Ⅶ是外源性途径的代表，其半衰期是凝血因子中最短的，因此PT延长最明显，同时补充维生素K后，PT也最快降下来的。

2、本案例中为什么FIB、TT正常？

根据FIB和TT检测设计原理，其反应过程中需要的凝血酶是由试剂产家提供，不是由内外共同途径生成，因此FIB、TT检测和凝血因子的缺乏与否完全不相关。

3、本案例中为什么考虑鼠药中毒？

跟临床医生沟通，考虑患者鼠药中毒的可能，建议询问患者接触史，以及抽取血样完善“鼠药浓度”的检测，虽然患者否认鼠药接触史，且由于检测条件及外送检的限制，患者未能完善血样鼠药浓度的检测。但作为检验师的分析，认为患者鼠药中毒的可能性最大。具体分析如下：

①维生素K缺乏的原因：华法林或鼠药中毒（VK拮抗剂）、摄入不足、肝脏疾病、吸收障碍 、长期使用头孢类抗生素。结合患者无出血史，临床症状，起病急，出血严重，无肝病，无头孢类抗菌药物及华法林用药史，正常饮食，无胃肠道疾病，排除摄入不足、吸收障碍等情况，剩下最大的可能是：鼠药中毒。

②鼠药中毒隐匿性：老鼠药就是一种“超级华法林”，属于维生素K拮抗剂，其对已合成或已活化的因子无效，机体会有一定量凝血因子储备，当维生素K缺乏时，维生素K依赖凝血因子并不会马上缺乏，而是随着半衰期不断衰减后才会缺乏，因此鼠药中毒具有隐匿性，临床表现会有滞后性，不容易被人发现，即使有明确服毒史者也不容易将出血症状和所服毒物联系在一起。

③鼠药的脂溶性：鼠药属于脂溶性，可以蓄积在细胞膜上，不容易被消除，代谢非常慢，有相关文献报道可持续1-3个月，甚至1年多不等。本案例中患者维生素K及输注血浆效果明显，但在首次出院前，凝血结果还没完全恢复正常，在出院后停止维生素K治疗后几天，又出现了牙龈出血，凝血功能障碍，以致再次入院，入院后规范治疗一个月后，凝血功能恢复正常，出院后自带药继续口服维生素K1，2023年4月3日到门诊复诊，凝血结果正常（见图八），案例中患者病情的反复及治疗的时长，符合鼠药中毒的脂溶性特点。

总 结

由于鼠药脂溶性特点，应坚持使用维生素K1治疗，停药一周后内无出血表现且凝血结果正常，才可认为治愈。值得注意的是，鼠药中毒后，PC、PS先降低而呈高凝状态，若患者合并其他易栓疾病或因素，特别是Ⅷ因子活性较高的且输注新鲜冰冻血浆治疗的患者，可能发生血栓，而后又因为7，9，10，2降低而导致出血，因此鼠药中毒患者可同时存在血栓与出血两种症状，在治疗过程中，应同时动态监测D二聚体或其他血栓指标的变化，预测血栓风险。

鼠药中毒并不可怕，可怕的是如果不及时明确诊断，未得到及时救治，有毒物质迅速吸收，可导致心肺功能衰竭、肺出血、脑出血和休克等严重并发症，甚至导致患者死亡。我们作为一名检验人员，虽不能站在临床一线，但是认真对待每一份标本，根据实验室结果和患者临床表现，剖解每一个异常结果后的真相，为临床提供一份真实的、专业的检验报告，这也是我们检验人存在的根本意义。

参考文献

[1]中华医学会心血管病分会,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J],中华内科杂志, 2013,52(1) :76-82.

[2]王迎,杨仁池,刘永泽,季林祥.抗凝血杀鼠药中毒九例临床观察[J].中华劳动卫生职业病杂志,2006(06):379.

[3]殷杰，王兆钺．维生素K依赖性凝血因子缺乏症的临床意义[J].临床内科杂志，2020,37(1):1-4.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼