食管癌患者肿瘤内链球菌含量影响免疫治疗疗效

食管鳞状细胞癌（ESCC）约占所有食管癌病例的90%，是恶性程度最高的癌症类型之一。随着多学科治疗理念的交融、深化和新型抗肿瘤疗法的不断问世，局部晚期可切除食管癌患者有了更多治疗选择，2022 CSCO食管癌诊疗指南建议食管癌患者可采用化疗联合免疫治疗，使免疫治疗从一线标准治疗进入到食管癌围术期的探索阶段，但我们尚无法在新辅助治疗阶段筛选出新的疗效预测生物标志物。

现有证据表明，微生物组在肿瘤发生与演进中发挥着重要作用，不同来源的微生物组 （肠道微生物、其他粘膜器官微生物、瘤内微生物）可通过影响肿瘤生长、炎症反应、免疫逃避、基因组不稳定性及治疗抵抗来影响肿瘤的发生与演进。既往研究也提示，肠道微生物或瘤内微生物或许可成为未来肿瘤诊断及治疗研究的一大热点。

2023年7月11日，电子科技大学附属医院•四川省人民医院许川教授研究团队与华中科技大学附属同济医院胃肠外科王桂华教授、电子科技大学附属肿瘤医院•四川省肿瘤医院郎锦义教授合作在Cancer Research杂志在线发表了题为Intratumoral Microbiota Composition Regulates Chemoimmunotherapy Response in Esophageal Squamous Cell Carcinoma的研究论文（第一作者：邬红、冷雪峰等），该研究通过对食管癌患者肿瘤内微生物群的分析确定了一种与新辅助化疗联合免疫治疗（NACI）反应相关的微生物群特征，并揭示了链球菌通过促进CD8+ T淋巴细胞浸润来介导良好的治疗反应。

首先，该研究团队基于局部晚期食管鳞状细胞癌新辅助免疫治疗联合化疗（NACI）临床试验，收集了接受NACI的ESCC患者在治疗期间各个时间点的肿瘤组织样本，通过16S测序、单细胞测序、体内动物实验等开展研究。研究显示，食管癌组织中有含量丰富、具有代谢活性的瘤内细菌，NACI有反应患者对比无反应患者，瘤内微生物特征β多样性存在显著差异，有反应患者肿瘤组织内链球菌属的含量更丰富。瘤内链球菌丰富度具有预测患者无病生存时间的作用，链球菌含量越丰富患者无病生存时间越长（P=0.0341）。其次，研究团队发现链球菌属的丰富度与肿瘤组织内CD8+ T淋巴细胞的浸润呈正相关。为了探究链球菌属与肿瘤免疫微环境之间的关系。作者开发了链球菌属特异性探针并与CD8+ T淋巴细胞共染，链球菌属与CD8+ T淋巴细胞具有共定位现象，其含量与CD8+ T淋巴细胞的浸润呈正相关。通过scRNA-seq测序揭示NACI有反应和无反应患者之间的综合差异和组织特异性的肿瘤驻留免疫细胞景观，进一步明确NACI有反应患者瘤内具有含量丰富的杀伤性T淋巴细胞。最后，动物实验证实粪菌移植（FMT）或者是链球菌单菌移植可补充瘤内链球菌，促进肿瘤组织内CD8+ T淋巴细胞浸润，增效免疫治疗疗效，抑制肿瘤生长。同时，研究显示采用阻断性抗体清除小鼠体内CD8+ T淋巴细胞，瘤内链球菌的富集并不能有效增强免疫治疗疗效，发挥抑制肿瘤生长的作用。

综上所述，该研究团队继2022年J CLIN INVEST发文提出肿瘤细胞-免疫细胞互作介导“别吃我”信号激活驱动免疫逃逸机制后，利用多组学测序挖掘瘤内微生物对肿瘤免疫微环境的调控作用。该研究发现具有可预测ESCC患者新辅助化疗联合免疫治疗反应的瘤内微生物群及潜在的调控机制。链球菌属的富集导致了对癌症免疫治疗的良好反应。粪便移植可能重塑肿瘤内驻留微生物群的组成，从而增强免疫治疗反应，表明肿瘤内微生物群对癌症免疫治疗的潜在临床意义。该研究从探索更适合食管癌免疫治疗的角度推动转化研究，并加速其向临床应用转化。

电子科技大学附属医院•四川省人民医院肿瘤中心许川教授、华中科技大学附属同济医院胃肠外科王桂华教授、电子科技大学附属肿瘤医院•四川省肿瘤医院放射治疗中心郎锦义教授为本论文的共同通讯作者。

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37433041/

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