Science封面：腿长的人易出现膝盖疾病，AI帮助揭示人类骨骼比例的遗传基础、进化和疾病关联

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

500多年前，达·芬奇创作了一副名为《维特鲁威人》的素描作品，这幅作品描绘了人类的整体造型和四肢长度及比例，在这幅作品中，达·芬奇给出了他心目中人类肢体的完美比例。

人类是唯一一种腿比胳膊长的大型灵长类动物，这种骨骼比例的变化对人类能够用两条腿直立行走至关重要。 直立行走是由 人类骨骼的特定解剖特性决定的，包括相对于腿更短的手臂，更窄的身体和骨盆，以及脊柱方向。尽管一个多世纪以来遗传学研究论四肢的发育和身体的整体结构，但仍缺少一个全面的遗传变异图谱来描述整体骨骼形态，例如，哪些基因以及它们的表达如何调节前肢、后肢和其他长骨的模块化发育，目前仍不清楚，我们的骨骼比例的遗传基础也没有被很好地表征。

2023年7月20日，得克萨斯大学奥斯汀分校和哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员在Science期刊发表了题为：The genetic architecture and evolution of the human skeletal form 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。

该研究利用人工智能（AI）将全身X光图像数据和来自英国生物样本库（UK Biobank）的3万多名参与者的相关基因组数据结合起来，帮助阐明了人类骨骼比例的遗传基础。

这项研究还为人类骨骼形态的进化及其在肌肉骨骼疾病中的作用提供了新的见解，为人类的进化历史提供了一个窗口，并可能帮助医生在将来更好地预测患者患上背痛或关节炎等疾病的风险。该研究还证明了利用生物样本库的大规模成像数据来了解人类与疾病相关的和正常身体变化的实用性和可行性。

论文通讯作者Vagheesh Narasimhan博士表示，这项研究有力地展示了人工智能对医学的影响，特别是在分析和量化成像数据方面，以及将这些信息与健康记录和遗传学快速、大规模地整合起来。

从已灭绝的南方古猿、尼安德特人，到现代人类，从化石记录中清晰可见他们的解剖学差异，研究团队希望确定是哪些基因变化导致了这些差异。他们还想弄清楚，允许双足直立行走的骨骼比例是如何影响肌肉骨骼疾病风险的，例如膝盖和臀部的关节炎，这些疾病影响着世界上数十亿人。

比较基因组学和进化发育生物学方法对包括爬行动物和哺乳动物在内的动物骨骼结构的遗传基础产生了深入了解。然而，这些方法并不能提供一个描绘调控整个身体和骨骼比例的无偏倚和全面的基因位点图谱。

为了研究人类骨骼比例（Skeletal Proportions，SPs）的遗传基础及其与进化和肌肉骨骼疾病的关系，研究团队在计算机视觉中应用了深度学习（Deep Learning）模型和方法，从英国生物样本库（UK Biobank）31221个参与者的全身X射线图像中获得人类骨骼测量值，结合这些参与者的相关基因组数据，研究团队发现，所有的骨骼比例都是高度可遗传的（~30%-50%），对这些特征的全基因组关联分析发现了145个与骨骼比例相关的独立基因位点。

这些发现提供了一个将特定基因与身体不同部位的骨骼长度和比例联系起来的路线图，能够帮助发育生物学家以系统的方式研究这些基因。

该研究还发现，尽管肢体比例表现出强烈的基因共享，但它们与身体宽度比例无关，这一发现为骨骼形状进化的限制提供了深入了解。遗传相关性和基因组结构方程模型表明，肢体比例表现出强烈的遗传共享，但在遗传上与宽度和躯干比例无关。

研究团队还进一步还分析了骨骼比例与主要肌肉骨骼疾病的关系，结果表明，臀宽与臀高之比较高的人 （也就是臀宽、腿短） 更容易患骨关节炎和臀部疼痛。同样，大腿骨长度与身高之比较高的人 （也就是大腿比例长） 更容易患膝盖关节炎、膝盖疼痛和其他膝盖问题。躯干长度与身高之比较高 （也就是上半身比例长） 的人更容易患背痛。

这些发现表明，特定的骨骼比例与关节特异性骨性关节炎之间存在关联，这也提示了我们，骨骼比例不仅影响从步态、坐姿到外在形象的方方面面，还影响了肌肉骨骼疾病风险。

这项研究也对我们对人类进化的理解产生了影响。研究团队指出，控制骨骼比例的几个基因片段与基因组中被称为人类加速进化区（Human Accelerated Regions，HARs）的重叠程度超出预期。这些是类人猿和许多脊椎动物共有的基因组片段，但在人类中却有明显差异，这为人类与其他动物骨骼解剖的差异提供了基因组层面的理论依据。

研究团队表示，从某种程度上，这项研究正在解决达·芬奇曾苦苦思索的一个问题——人类的基本形状和比例是什么？使用基因组学和人工智能方法，研究团队证明了自然选择塑造了人类进化中最基本的解剖学转变，整体骨骼形态的变化赋予了人类直立行走的独特能力，发现了与骨骼比例相关的独立基因位点，还将变化与人类肌肉骨骼疾病的发病风险联系了起来。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf8009