北京大学杨震课题组：可催化不对称exo-Diels–Alder反应的新型硼氮配合物

Diels–Alder反应是有机合成化学中最为强大的化学反应之一。其可预测性强，可一步构建两根碳碳键和四个手性中心，因此备受关注。人们开发了许多实现不对称Diels–Alder反应的方法，但由于亲双烯体和双烯体间的次级轨道相互作用，其产物以endo型为主，能实现exo-Diels–Alder反应的不对称催化体系很少，极大限制其合成应用。在最新研究中，北京大学杨震教授课题组发现了一类新型的稳定硼氮配合物BPDB，它不但可以实现高立体选择性的不对称exo-Diels–Alder反应，还可实现了多羰基亲双烯体底物中不同羰基配位位点的敏感区分。

杨震教授课题组一直致力于发展新颖的不对称Diels–Alder反应催化剂，在前期研究中（Org. Lett.2017, 19, 3986），作者利用吸电子基团修饰的CBS催化剂实现了双活化亲双烯体的不对称Diels-Alder反应。在推进上述研究时，作者发现相应催化体系有批次不稳定性，经分析从所制备的“CBS催化剂”中分离、鉴定得到一系列硼氮配合物BPDB（bispyrrolidine diboronate）。与CBS预催化剂不同，BPDB在空气中十分稳定，可在常温、空气条件下存储一年以上。

作者随后发现，相比较纯的CBS催化剂，BPDB参与的Diels–Alder反应不但反应性和ee值更高，还反常的展现出很好的exo选择性：下图所示的Diels–Alder反应在普通Lewis酸的催化下都呈现正常的endo选择性，使用CBS催化剂也得到以endo产物为主的结果；但在使用多种Lewis酸活化的BPDB催化时，可以翻转非对映选择性，exo选择性超过20:1，并获得超过99:1的er值。

作者进一步发现该反应对双烯体1,4-位有无取代基不敏感，且能兼容烯醇硅醚、烯醇醚等官能团；增大亲双烯体中与羰基呈反式关系的官能团位阻对反应的立体选择性没有显著影响。

作者还发现该催化体系可有效区分双活化亲双烯体的不同羰基，如选择性活化酮酯化合物中的酮羰基或-不饱和-1,4-二酮化合物中位阻较小的甲酰基，在最为接近的甲酰基和乙酰基的竞争中可以实现10:1的区域选择性。

为探究反应中活性物种的结构并解释反应的立体选择性，作者用特殊方法生长了TfOH活化的BPDB的单晶，可见BPDB在活化过程解离了一个活泼NB配位键，释放出的二级胺被质子化。该二级胺上的两个质子中的一个与B-O-B桥中的氧原子形成分子内氢键，降低其给电子能力；另一个质子与TfO-配离子中的氧原子配位，并进一步通过氢键形成了一维链状超分子结构。作者在溶液中也观察到了类似的现象。作者在核磁中观察到了三配位和四配位硼原子的信号。在DOSY实验中，作者发现BPDB·TMSOTf的分子量与BPDB和TMSOTf的分子量之和接近，说明催化剂在溶液中没有发生进一步解离（如B-O-B桥的断裂）；而BPDB·Tf2NH的分子量则表现除了远超预期的分子量（约6000 g/mol），或许说明前述一维超分子结构也存在于溶液中。

基于亲双烯体配位于活化的BPDB上的最优构象，作者认为亲双烯体倾向于以s-cis构象配位，催化剂的左边片段阻挡了双烯体以endo方式接近的反应路径，使得反应只能以exo方式从Si面接近，解释了反应的立体选择性。

在该工作中，杨震教授团队报道了BPDB系列化合物的发现，成功翻转了传统Lewis酸催化的Diels–Alder反应的非对映选择性，实现了高对映选择性、高区域选择性的exo-Diels–Alder反应，并揭示了其新颖的活化机理。BPDB预催化剂可以大量制备、方便称量使用、可在一般条件下稳定储存。该研究拓展了这类反应的适用范围，具有合成化学和工业应用前景。

论文信息：

Highly Stereoselective Diels–Alder Reactions Catalyzed by Diboronate Complexes

Yuanhe Li, Su-Lei Zhang, Yong Lu, Bo Xiao, Tian-Yu Sun, Qian-Qian Xu, Jia-Hua Chen, Zhen Yang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202303075

来源：WileyChem

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