【医药】全球首个流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂昂拉地韦片Ⅲ期临床研究获得积极结果

2023年7月2日，众生睿创在广州欣然宣布，全球First-in-class药物昂拉地韦（ZSP1273）片治疗成人单纯性甲型流感的Ⅲ期临床试验获得积极结果。

昂拉地韦片是国内首个获批临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂，临床前对多种甲型流感病毒的抑制能力显著优于核酸内切酶抑制剂玛巴洛沙韦以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦，并且对于奥司他韦耐药的病毒株、玛巴洛沙韦耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很强的抑制作用。昂拉地韦片治疗成人单纯性甲型流感的Ⅲ期临床研究近日完成顶线数据分析，结果表明，昂拉地韦较安慰剂可显著缩短中位七项流感症状缓解时间和中位发热缓解时间，较安慰剂或奥司他韦可更好更快地降低甲型流感病毒载量，显著缩短病毒转阴时间。昂拉地韦片Ⅲ期临床研究取得了积极结果，有望成为全球首个流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂治疗药物，是该靶点治疗甲型流感的重大突破，进而有望为全球重大公共卫生安全提供新的治疗选择。

百年流感仍威胁人类健康

流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行，其中甲型流感病毒可引起全球大流行。20世纪流行性感冒的三次世界性大流行均为甲型流感所致，给地球带来深重灾难。

直到现在全世界每年仍有10％的人受到流感病毒的威胁。根据世界卫生组织（WHO）估计，每年流感的季节性流行可导致全球300万到500万的重症病例，25万至50万的死亡。进入21世纪后，SARS、H5N1病毒、甲型H1N1流感病毒和人感染高致病性禽流感（H7N9）的流行，给人类带来极大的危害。据WHO最新公布的资料显示，2009年，甲型H1N1流感病毒感染蔓延了全球114个国家，被甲型流感病毒感染的患者达上亿人，全球因甲型流感导致的死亡病例约为1.36万人。2013年，因高传染性和死亡率，人感染高致病性禽流感（H7N9）列入我国法定乙类传染病。柳叶刀报道，中国正常年份死于流感相关的患者约8.81万人。根据中国国家流感中心发布的《流感周报》，2023年第6周至第20周（2023年2月6日至5月21日）全国流感监测点共累积进行169185例监测，其中甲型流感50790例，甲流发病率约30%，占全部报告病例99.9%左右，乙型仅报告76例，占比不足1%。

流感治疗药物现状与不足

临床上用于抗流感病毒的药物包括神经氨酸酶抑制剂如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦，M2离子通道抑制剂如金刚烷胺、金刚乙胺，血凝素抑制剂如阿比多尔，和RNA聚合酶PA蛋白抑制剂玛巴洛沙韦等。

尽管有多款流感治疗药物上市，但现有药物仍存在耐药率高、副作用大等不足。多项荟萃分析提示没有证据表明奥司他韦可以降低住院、肺炎或肺炎-中耳炎-鼻窦炎的复合症状发生的可能性，2017年WHO不推荐预防性使用奥司他韦，并限制奥司他韦用于确诊或疑似流感重症住院患者引起的严重疾病的治疗。2020年10月国家卫生健康委医政医管局发布的《流行性感冒诊疗方案（2020年版）》明确指出，离子通道 M2 阻滞剂金刚烷胺和金刚乙胺对目前流行的流感病毒株耐药，不建议使用；我国临床应用阿比多尔的数据有限，需密切观察其疗效和不良反应。2008-09流感季节，美国、日本等国家报道超过90%的季节性甲型流感病毒（H1N1）对奥司他韦耐药。法维拉韦仅用于治疗成人新型或再次流行的流感(仅限于其它抗流感病毒药品治疗无效或效果不佳时使用)，且有黑框警示具有生殖毒性(胚胎致死和致畸作用)。文献报道，口服一次巴洛沙韦后发生耐药性突变比例为2.2%~23.4%，儿童患者发生耐药比例更高。在流感大流行期间，现有抗病毒药物一旦发生耐药，将对社会公共卫生造成较严重威胁，需要有更多的抗流感治疗手段。由于流感病毒高突变率以及病毒之间重组现象的发生，已有的抗流感药物难以应对多变的流感病毒，新型作用机制抗流感病毒药物的研发以应对日益严峻公众健康和未被满足的临床需求就尤为迫切。

全球First-in-Class药物昂拉地韦

昂拉地韦片是具有明确作用机制和全球自主知识产权的一类创新药物，临床上拟用于成人单纯性甲型流感的治疗，是国内首个获批临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂。通过作为“帽子”结构的类似物与PB2亚基结合，进而抑制RNA聚合酶复合物的复制功能正常启动，从而抑制病毒生命周期基因组的转录和复制等多种功能，达到抗甲型流感病毒的作用。临床前研究结果表明，昂拉地韦对多种甲型流感病毒的抑制能力显著优于核酸内切酶抑制剂玛巴洛沙韦以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦，并且对于奥司他韦耐药的病毒株、玛巴洛沙韦耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很强的抑制作用。已完成的Ⅱ期临床试验结果提示，昂拉地韦片 600 mg QD较安慰剂组能够显著缩短七项流感症状缓解时间（TTAS）和发热缓解时间，并能快速降低和清除体内流感病毒，且安全性、耐受性良好，有望为解决重大公共卫生事件提供新的治疗选择。昂拉地韦于2022年获得美国FDA批准开展临床研究。

昂拉地韦Ⅲ期临床顶线数据

昂拉地韦片治疗成人单纯性甲型流感的随机、双盲、安慰剂或奥司他韦对照的Ⅲ期临床试验（EPOCH201），试验设置昂拉地韦片600 mg QD组、奥司他韦胶囊（达菲®）75 mg BID组和安慰剂组，共给药5天，观察21天，在全国80余家中心开展。研究的主要终点指标是七项流感症状（咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、发热或寒颤、肌肉或关节痛和疲劳）的缓解时间，次要终点指标包括单系统或单症状指标缓解时间、病毒学相关指标和安全性。

自项目启动以来，在组长单位广州医科大学附属第一医院和全国主要研究者、总负责人（Leading PI）的带领和指导下，众生睿创积极推进临床研发进程。Ⅲ期临床试验拟入组744例受试者，实际入组750例，其中昂拉地韦组373例，奥司他韦组188例，安慰剂组189例。共702例受试者经中心检测实验室确诊为甲型流感病毒阳性，昂拉地韦组349例，奥司他韦组177例，安慰剂组176例。在702例意向性感染分析人群集（ITTI）中，三组的人口统计学资料如年龄、性别、身高、体重等基线特征一致，基于ITTI集的主要有效性结果如下：

01

主要终点指标——七项流感症状缓解时间

昂拉地韦组和安慰剂组中位缓解时间分别为38.83小时和63.35小时，差异具有统计学显著性意义（P<0.001），中位缓解时间较安慰剂组缩短了39%。

02

次要有效性指标——发热缓解时间

昂拉地韦组较安慰剂组发热缓解时间显著缩短，差异具有统计学显著性意义（P<0.001），发热缓解时间较安慰剂组缩短了39%。

昂拉地韦组在中位七项流感症状缓解时间和发热缓解时间均短于奥司他韦组，二者病程均缩短了近10%。

03

重要的次要病毒学指标

甲型流感病毒滴度（培养法检测）阳性的受试者比例、甲型流感病毒载量（RT-PCR法检测）阳性的受试者比例、甲型流感病毒定量（病毒滴度）较基线的变化、甲型流感病毒定量（病毒RNA载量）较基线的变化、病毒滴度可测的持续时间以及病毒RNA载量可测的持续时间等6个指标中，可观察到昂拉地韦组均显著优于安慰剂组和奥司他韦组（P<0.05或 P<0.001）。给药后24小时，甲型流感病毒滴度或病毒载量阳性的受试者比例，病毒滴度或病毒RNA载量较基线的变化，即可观察到昂拉地韦组与安慰剂组或奥司他韦组存在统计学显著性差异，说明昂拉地韦可更好更快地降低甲型流感病毒载量，显著缩短病毒转阴时间。

04

安全性评价

通用的不良反应事件评价标准（CTCAE）≥3级TRAE，昂拉地韦组低于安慰剂组，与奥司他韦组近似。治疗期间，昂拉地韦组未发生严重不良事件。试验中，昂拉地韦组观察到的不良反应主要为消化系统症状（如腹泻、恶心、呕吐）。可以初步认为，昂拉地韦片安全性、耐受性良好。

众生睿创领导人致辞

公司联合创始人、总裁陈小新博士：非常高兴看到昂拉地韦片Ⅲ期临床试验取得成功，这是继来瑞特韦片获得国家局批准后，公司在呼吸抗病毒领域取得的又一个重要研发成果。昂拉地韦是国内首个获批临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂，受新冠疫情影响，Ⅲ期临床研究一开始碰到了困难和波折，但我们坚信，流感并不会消失，我们要求临床团队密切监测国内流感疫情变化。今年2月底3月中旬，临床团队顶住了来瑞特韦临床现场核查和上市申报的压力，迅速抓住今年春季流感爆发的机会，完成了Ⅲ期入组工作。基于昂拉地韦活性强、多种流感耐药株活性高的特点，Ⅲ期临床研究我们选择了安慰剂或奥司他韦对照。Ⅲ期临床的Topline data显示，主要有效性终点指标-中位七项流感症状缓解时间，昂拉地韦组缩短较安慰剂组缩短了39%（P<0.001） ，较奥司他韦组缩短了近10%。而根据巴洛沙韦的Ⅲ期结果报道，巴洛沙韦较安慰剂缩短了33%（P<0.001），较奥司他韦缩短不到1%。在重要的次要终点指标六项流感病毒学相关指标，昂拉地韦组较安慰剂组或奥司他韦组均有统计学显著性差异。可以说，试验达到了预期目的，做出了与奥司他韦差异化的优势。昂拉地韦Ⅲ期临床研究的成功，有望成为全球首个流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂治疗药物，是该靶点治疗甲型流感的重大突破，面对奥司他韦或巴洛沙韦耐药突出的未满足的临床需求，进而有望为全球重大公共卫生安全提供新的治疗选择。将进一步夯实众生睿创在呼吸系统抗病毒领域的领先地位，有助于我们更好的落实《“健康中国2030”规划纲要》，推进“健康中国·双倍力量-2023新冠流感联防联治科普计划 ”，为中国乃至全球公共卫生安全事业贡献中国智慧和中国力量。

公司创始人、董事长龙超峰先生：看到昂拉特地韦片三期顶线数据积极的结果，我非常高兴，也非常激动。我们看到了昂拉地韦片优异的Ⅲ期临床研究数据，与安慰剂组相比做出了临床疗效和病毒学指标的统计学显著性差异，与奥司他韦相比在病毒学相关指标也做出了优势。这是众生睿创多年坚守、深耕呼吸系统领域，不断努力进取、埋头扎根研发而获得的回报。我们基于昂拉地韦的立项和临床开发，加深了对呼吸系统抗病毒治疗药物的认识和了解，进而在2020年果断布局抗新冠病毒治疗药物。来瑞特韦临床试验的推进和注册申报，将进一步促进和帮助昂拉地韦的注册和申报进程。公司全体人员要牢记使命，戒骄戒躁，毕竟昂拉地韦是全球流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂Ⅲ期临床研究首个获得阳性结果的药物。我们要继续“与病毒赛跑”，抢抓时间，奋楫争先，在组长单位广州医科大学附属第一医院和Leading PI的带领下，继续与各合作单位保持密切合作，积极做好与国家药品监管部门的沟通与交流，推进昂拉地韦的研发与注册进程。

参考文献：

1.https://www.who.int/teams/health-product-policy-and-standards/standards-and-specifications/vaccine-standardization/influenza

2.Influenza-associated excess respiratory mortality in China, 2010–15: a population-based study. Lancet Public Health 2019; 4: e473–81

3.Hayden, F.G., et al., Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med, 2018. 379(10): p. 913-923

来源：众生睿创