医学2区if7+:广东药科大等揭示黄芪甲苷激活PI3K介导的自噬对APP/PS1小鼠的神经保护作用

【写在前面】：本期推荐的是由广东药科大学生命科学与生物制药学院解剖学系、南方医科大学基础医学学院实验教学管理中心、广东药科大学药物生物活性物质重点实验室等研究团队合作近期发表于Cell Death Discovery(IF7.109）的一篇文章，揭示黄芪甲素激活PI3K/Akt-mTOR介导的APP/PS1小鼠自噬的神经保护作用。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Neuroprotective effect of astragalin via activating PI3K/Akt-mTOR-mediated autophagy on APP/PS1 mice

黄芪甲素（AST）是一种小分子类黄酮，具有抗炎、抗癌和抗氧化作用。然而，AST在阿尔茨海默病（AD）中的作用及其分子机制尚不清楚。本研究旨在探讨AST对APP/PS1小鼠和Aβ25-35损伤的HT22细胞的神经保护作用及其机制。在这项研究中，我们发现AST改善了APP/PS1小鼠的认知功能障碍，减少了海马神经元的损伤和损失，以及Aβ病理学。随后，AST激活了APP/PS1小鼠的自噬，并上调了自噬流量相关蛋白的水平，以及Aβ25-35诱导的HT22细胞损伤。有趣的是，AST下调了PI3K/Akt mTOR通路相关蛋白的磷酸化水平，这被自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）或巴氟霉素A1（Baf A1）逆转。同时，与Akt抑制剂MK2206和mTOR抑制剂雷帕霉素的影响一致，AST激活了Aβ25-35损伤的HT22细胞中被抑制的自噬水平。总之，这些结果表明，AST通过刺激PI3K/Akt mTOR通路介导的自噬和自噬流量对AD起着关键的神经保护作用。这项研究揭示了AST对AD治疗的神经保护作用背后的自噬调节的新机制。

【前言】

阿尔茨海默病（AD）是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病，占所有痴呆症患者的50-70%，通常以渐进性认知能力下降为特征。随着生活质量和医疗技术的不断提高，全球老年人口呈现增长趋势。AD导致的患者死亡人数超过乳腺癌和前列腺癌的总数，预计到2025年，65岁及以上的AD患者人数将达到720万。AD的发病机制极其复杂，对其发病机制的研究主要集中在细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）的异常积累、细胞内tau蛋白过度磷酸化、突触丢失和神经元死亡以及胆碱能神经损伤。目前，针对AD上述发病机制开发的药物尚未在临床上得到很好的应用，如可溶性Aβ蛋白特异性结合剂Solanezumab、靶向抑制tau蛋白RO7105705和LY3303560[4]、胆碱酯酶抑制剂加兰他敏等。因此，开发新的有效的天然药物来预防和改善AD病理尤其不可或缺。

黄芪甲素（AST）是一种天然黄酮类化合物，具有抗炎、抗癌和神经保护的作用。已有研究报道，AST可以通过减弱氧化应激、炎症反应和细胞凋亡来预防脑缺血再灌注损伤。另据报道，在LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型中，AST通过失活NF-κB途径减少TNF-α、IL-6和IL-1β的产生。然而，AST是否可以通过调节自噬或自噬流量在AD等神经疾病中发挥神经保护作用，目前尚未报道。因此，本研究旨在探讨AST对APP/PS1小鼠认知功能障碍的影响及其分子机制，为进一步揭示AST在AD治疗中的潜在作用提供基础理论支持。

【结果部分】

1.在避暗穿梭（SDA）试验和Morris水迷宫（MWM）试验中，AST改善了APP/PS1小鼠的认知功能障碍。

2.通过HE和Nissl染色，AST减少了APP/PS1小鼠海马神经元的损伤。

3.AST降低了APP/PS1小鼠的Aβ聚集。

4.AST激活了APP/PS1小鼠海马神经元的自噬起始。

5.AST促进APP/PS1小鼠海马神经元自噬小体的形成和自噬溶酶体期的启动。

6.AST对Aβ25-35损伤的HT22细胞增殖和凋亡的影响。

7.采用免疫荧光染色法和WB法检测HT22细胞中LC3BII/LC3BI、p62、Beclin-1和LAMP-1的表达。

8.AST预处理降低了AD细胞组中PI3K、Akt和mTOR的磷酸化水平。

【结论与讨论】

总之，我们证明AST减轻了APP/PS1小鼠的病理特征和认知功能障碍，并通过PI3K/Akt mTOR途径介导的激活自噬或自噬流量保护了Aβ25-35损伤的HT22细胞。我们的数据揭示了AST在治疗AD中的作用，并为启动AST通过调节自噬过程治疗AD的临床试验提供了实验证据。

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