RUNX3：定位导向的基因组协调器

导读——

近年来，已有报道RUNX3细胞质定位与肿瘤促进表型之间存在“不寻常”的关系，在转录因子中，Runt相关转录因子（RUNX）家族以组织特异性方式调节生长和发育，并参与肿瘤发生。通过总结目前关于RUNX3错误定位和RUNX3促进肿瘤发生的信息，可为今后关于肿瘤发生机制研究提供新的见解。

主要内容

转录因子是一组与基因5'末端上游的特定序列结合的蛋白质，是细胞核中控制基因表达、决定细胞功能和对环境反应的关键组成部分，能使下游基因的转录调控成为可能。

作为Runt相关转录因子（RUNX）家族的主要成员，RUNX3对调节生长发育至关重要，可以调节胃上皮、神经系统和免疫系统的发育、分化和维持。RUNX3 N末端主要由高度保守的Runt同源结构域（RHD）组成，它是RUNX家族的特征结构，参与DNA的直接转录调控。此外，RUNX3的序列结构更加紧凑和保守，因此RUNX3被认为是该家族中独特的起始基因，并受到广泛关注。

近期，BIO Integration上线了一篇Mini Review“RUNX3: A Location-oriented Genome Coordinator”。文章主要总结了目前关于RUNX3错误定位和RUNX3促进肿瘤发生的信息，特别阐述了RUNX3除了直接影响基因转录外，还通过竞争促癌因子的DNA结合位点（即蛋白质-蛋白质相互作用（PPI））间接抑制癌症促进基因的转录活性。因此，RUNX3在癌基因和肿瘤抑制基因之间的调控平衡中具有重要作用。

TGF-β信号通路是一种参与癌症进展的特征性信号通路，可促进肿瘤细胞的细胞增殖和恶性表型转化，启动RUNX3入核。在TGF-β信号的刺激下，锚定在质膜上的Smad蛋白家族中的反应性抑制因子(reactive-suppressor of mothers against decapentapletic, R-SMAD)与协同Smad (Co-Smad)形成异二聚体Smad复合物。这些复合物与RUNX3结合并一起转运到细胞核。到达细胞核后，在CBF-β的促进下，RUNX3的runt同源结构域(runt homology domain, RHD)直接与DNA启动子结合，上调p21、Bim和Claudin1的表达，沉默Trkb，促进细胞凋亡，抑制肿瘤的形成和进展（图1A）。由于TGFβ信号也是RUNX3进入细胞核调控转录的起始信号，RUNX3上游TGFβ通路中一个或多个分子的失调，如Smad4和TGF-βI/II受体的异常，可能导致RUNX3的胞浆滞留。占用smad结合位点也会导致RUNX3滞留于浆内。由于RUNX3本身能够负向调控TGF-β，因此这一RUNX3浆滞留过程使得细胞内TGF-β-SMAD信号持续激活，无负反馈抑制，刺激细胞增殖，诱导肿瘤发生（图1B）。

图1 TGFβ通路和RUNX3细胞质滞留

事实上，RUNX3主要以间接方式影响促癌基因的活性，阻断癌症信号通路。RUNX3抑制Wnt信号通路中β-连环蛋白/TCF4复合物的形成，从而阻断Cdx2，Axin2，Cyclin D1和c-Myc的转录，并抑制增殖和侵袭。RUNX3还直接与Akt1启动子结合并抑制Akt1/β-连环蛋白/细胞周期蛋白D1信号轴，以另一种方式阻断Wnt信号通路。此外，BMP蛋白与RUNX3合作与c-Myc启动子结合，从而抑制转录活性。同样，RUNX3与细胞核中的TEAD-YAP复合物结合，在Hippo通路中形成YAP-TEAD-RUNX3三元复合物，加速TEAD-YAP的解离；RAC信号可以促进这一过程。RUNX3还阻断TEAD-YAP与CTGF和CYR61的结合，抑制肿瘤增殖活性。

图2 RUNX3与Wnt信号通路之间的关系

作为RUNX家族中的肿瘤抑制因子，RUNX3可减弱多种致癌信号。恢复核RUNX3阴性细胞中的RUNX3活性显著逆转肿瘤表型，因此，将细胞质RUNX3重新动员到细胞核中或恢复核RUNX3外源性表达水平可能是治疗癌症的治疗策略之一。

BIO INTEGRATION

引用方式：

Tianshu Xu, Yancan Liang, Zhiquan Huang and Zixian Huang. RUNX3: A Location-oriented Genome Coordinator. BIO Integration 2023; 4(1): 30–37.

DOI: 10.15212/bioi-2023-0003

https://bio-integration.org/10-15212-bioi-2023-0003/

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ISSN2712-0074

eISSN2712-0082

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