剪不断理还乱的2型炎症和2型哮喘，沈华浩教授来帮你梳理！

*仅供医学专业人士阅读参考

2型免疫应答和2型炎症机制的深入挖掘为哮喘发病机制的研究提供了关键思路。

随着免疫学研究的不断深入，越来越多的疾病被认为与2型免疫应答及2型炎症反应相关，其中2型哮喘就是一种经典的2型炎症性疾病。尤其是近些年来，随着哮喘发病机制研究的深入，人们发现2型炎症在哮喘中占据了主要地位，根据是否存在2型炎症将哮喘分为2型哮喘和非2型哮喘，这对于研究哮喘的疾病进展和应对方案具有重要意义。

2型细胞因子是2型炎症通路的核心

2型炎症，顾名思义是由2型细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）介导的一类炎症反应，而2型细胞因子主要由2型辅助T细胞（Th2细胞）、2型固有淋巴样细胞（ILC2）以及肥大细胞产生[1,2]。

在外界过敏原、病原微生物等刺激下，上皮细胞能够合成和分泌IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等预警素样细胞因子，它们不仅可以激活ILC2，还参与了Th2细胞的分化和成熟，Th2细胞与ILC2一起分泌IL-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子，导致2型炎症的发生（图1）[1,3]。

图1 2型炎症反应的机制[1]

IL-4和IL-13拥有共同的IL-4受体α（IL-4Rα），因此两者之间存在许多重叠的功能。IL-4一方面能够驱动初始Th细胞向Th2细胞分化和增殖，另一方面能够促进B细胞的成熟和分化，诱导IgE类别转换[2]。

当过敏原存在时，效应B细胞能够分泌特异性IgE，IgE通过其Fc段与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体（FcεRI）结合，使机体处于致敏状态。当致敏机体再次暴露在相应过敏原时，结合在致敏细胞表面的IgE可识别和结合相应过敏原，导致IgE-FcεRI复合物交联，促进肥大细胞、嗜碱性粒细胞活化和脱颗粒，分泌IL-5、IL-13等细胞因子参与炎症反应[1]。

IL-5能够促进骨髓中嗜酸性粒细胞（EOS）的分化、发育和成熟，而IL-4和IL-13在EOS从血液循环募集到炎症区域发挥了重要作用，它们一方面可以直接增强内皮细胞上黏附分子的表达，另一方面可以诱导上皮细胞产生EOS趋化因子[2]。此外，IL-13能够诱导气道上皮细胞诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的表达上调，从而促使呼出气一氧化氮（FeNO）水平升高[4]。

由此可见，IL-4和IL-13是2型炎症通路上游的关键细胞因子。

2型细胞因子在外周血中的浓度极低，检测困难，难以推广应用，因此临床上将IgE、痰液/外周血EOS计数和FeNO作为2型炎症的生物标志物[2,4]。

2型炎症水平的高低是哮喘分类的关键

2型哮喘是以2型细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）和2型炎症生物标志物[如血液和痰液嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮（FeNO）、血清总IgE或特异性IgE]升高为特征的一类哮喘[5,6]。

全球哮喘防治创议（GINA）2023[7]给出的2型哮喘的诊断标准包括：1）血液嗜酸性粒细胞≥150/μL；2）FeNO≥20ppb；3）痰液嗜酸性粒细胞≥2%；4）哮喘由过敏原介导。

与2型哮喘相比，非2型哮喘包括中性粒细胞性哮喘、少粒细胞性哮喘和混合粒细胞性哮喘，主要表现为较低的气道2型炎症水平，此类患者对糖皮质激素的治疗反应欠佳，具体区别如表1[1,2,8]。

表1 2型哮喘与非2型哮喘的区别

在Th2及ILC2细胞的共同驱动下，2型细胞因子同样参与了2型哮喘的多种病理生理过程。一方面，2型细胞因子会导致气道上皮物理屏障功能破坏和血管通透性增加，另一方面，2型细胞因子可以促使杯状细胞增生，导致黏液高分泌。此外，IL-13还能够刺激气道平滑肌细胞收缩，引起支气管痉挛，并且诱导成纤维细胞增殖、促进胶原的合成，进而导致气道纤维化和气道重塑（图2）[1,2]。

图2 哮喘的2型炎症反应机制[1]

据统计，目前全球有超过3亿的哮喘患者，其中约10%的患者属于重症哮喘，而在重症哮喘中有大约50%的患者属于2型哮喘，其中70%的患者有至少一种2型炎症生物标志物升高，39%的患者有2种及以上2型炎症生物标志物升高[9,10]。在意大利大约有2万未控制的哮喘患者，其中就有89.3%的患者存在外周血EOS升高，51.9%的患者同时伴有FeNO升高[11]。

《支气管哮喘防治指南（2020年版）》指出，FeNO测定、诱导痰/外周血嗜酸粒细胞计数都可以作为评估气道炎症类型和哮喘控制水平的指标，也可以用于预判和评估吸入激素治疗的反应[12]。

除了哮喘以外，支气管变应性肺曲霉菌病（ABPA）和嗜酸性粒细胞性多血管炎（EGPA）也是由2型炎症介导的疾病。曲霉特异性IgE介导的Ⅰ型超敏反应和特异性IgG介导的Ⅲ型超敏反应在ABPA的发病机制中起核心作用，致敏的CD4+T细胞激活Th2细胞介导的炎性反应，释放IL‐4、IL‐5、IL‐13等，后续级联效应进一步促进抗体的产生和气道内嗜酸性粒细胞浸润[13]。

外周血嗜酸性粒细胞增多是EGPA的特征之一，常高于10%，此外，诱导痰或支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞的比例可高达25%以上[14]。

总结

2型炎症由IL-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子介导产生，而2型哮喘是以2型细胞因子和2型炎症生物标志物升高为特征的一类哮喘。因此沿着相关细胞因子，形成研究脉络，或将有助于找到针对2型哮喘的有效治疗方案。

专家简介

沈华浩教授

浙大求是特聘教授、浙江省特级专家。浙江大学呼吸疾病研究所所长、浙江大学医学院附属二院呼吸与危重症科主任、浙江省呼吸疾病诊治与研究重点实验室主任、中华医学会呼吸病学分会副主任委员、中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组长、中国医师协会呼吸医师分会副会长、海峡两岸医药卫生协会呼吸专委会主任委员、教育部长江学者特聘教授，国家杰青获得者。

在慢性气道疾病分子发病机制和诊治新技术等方面取得突出成绩，首次命名哮喘新的类型-胸闷变异性哮喘，提出哮喘气道炎症发病机制新理论。获国家科技进步奖创新团队奖、国家科技进步二等奖以及省部级一等奖多次。发表论文350余篇，其中SCI收录论文220余篇，包括Nature、NEJM、Lancet、JAMA、MBJ、Nat Chem Biol.、JACI、AJRCCM、Cell Research、Molecular Cell、Science Adv.、Autophage等，总影响因子近3500。

参考文献：

[1]中华医学会变态反应学分会 . 2 型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识[J]. 中华医学杂志,2022, 102(42): 3349-3373.

[2]Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic Therapies for Severe Asthma. N Engl J Med. 2022;386:157–71.

[3]Busse WW, Kraft M, Rabe KF, Deniz Y, Rowe PJ, Ruddy M, et al. Understanding the key issues in the treatment of uncontrolled persistent asthma with type 2 inflammation. Eur Respir J. 2021;58:2003393.

[4]中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会, 中国哮喘联盟. 呼出气一氧化氮检测及其在气道疾病诊治中应用的中国专家共识[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(38): 3092-3114.

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[6]Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell. 2021;184:1469–85.

[7]GINA 2023.

[8]Fitzpatrick AM, Chipps BE, Holguin F, Woodruff PG. T2-"Low" Asthma: Overview and Management Strategies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8:452–63.

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[10]Frøssing L, Silberbrandt A, Von Bülow A, Backer V, Porsbjerg C. The prevalence of subtypes of type 2 inflammation in an unselected population of patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:1267-75.

[11]Canonica GW, Blasi F, Crimi N, Paggiaro P, Papi A, Fanelli F, et al. Defining type 2 asthma and patients eligible for dupilumab in Italy: a biomarker-based analysis. Clin Mol Allergy. 2021;19:5.

[12] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2020年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(12): 1023-1048.

[13] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 . 变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022年修订版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(12): 1169-1179.

[14] 嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识编写组. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2018,41(7):514-521.

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[4M：MAT-CN-2316503 V1.0；批准日期：2023年6月] 本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。

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