抗菌药安必速®在华上市，病毒学领域“优等生”迈入真菌学

日前，吉利德科学正式宣布用于侵袭性真菌病（IFD）治疗的药物安必速®（AmBisome®，注射用两性霉素B脂质体，50mg）正式在中国上市，为我国IFD患者带来经验性抗真菌治疗的新选择。

安必速®是两性霉素 B 的小球型单层脂质体，目前已在全球范围内广泛使用30年。 2022年初，通过海南博鳌特许药械进口先行先试政策，安必速®落地乐城；今年2月，吉利德注射用两性霉素B脂质体正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗侵袭性真菌病及内脏利什曼病。

据悉，安必速®适用于中性粒细胞减少症患者的不明原因发热；适用于侵袭性真菌感染，如播散性念珠菌病、曲霉病、毛霉病、隐球菌病、组织胞浆菌病等的治疗；以及用于内脏利什曼病的治疗。逾30年的临床使用经验表明，安必速®能覆盖曲霉、念珠菌、毛霉、隐球菌及多种少见真菌菌种。

近年来，随着人口老龄化加剧、靶向药物和免疫疗法的广泛应用，免疫缺陷患者人数不断增多，IFD已成为全球范围内严重且未被充分认知的疾病。高危群体侵袭性真菌病发病率、死亡率不断上升，但对这一疾病和真菌耐药性的认知存在巨大敞口。

据统计，全球每年约3亿人罹患严重的真菌感染，其中IFD年发病率约27.2例/10万例，且以每年0.9%的比例增加，致死率高达27.6%。2022年10月，世界卫生组织针对IFD发布了有史以来的第一份真菌重点病原体清单，呼吁全球重视真菌感染对公共卫生带来的巨大威胁，并积极采取措施加以应对。

不过，复旦大学附属华山医院王明贵教授表示，IFD临床症状并不典型，早期诊断困难，因此经验性治疗是对IFD患者主要的治疗策略。他认为，尽早识别易感患者或疑似真菌感染的患者并采取措施，对于降低与 IFD 相关的发病率和死亡率至关重要。

据北京协和医院徐英春教授介绍，真菌感染的诊断“金标准”还是微生物诊断，即“从形态学，从培养或者从免疫学，从分子生物学上去做诊断”，难以直接从临床表现上做出判断。但真菌病也比较特殊，很可能会出现在一类患者群身上，譬如进行了造血干细胞移植的患者（因为使用一些免疫抑制剂）；其次，有糖尿病这类基础疾病的患者；另外是导管使用人群，譬如ICU中靠导管静脉来给营养的患者，可能会有侵袭性的皮肤黏膜创伤；还有广谱抗菌药长时间使用却久治不愈的患者，等等。

他认为，随着流行病学变迁，中国罕见真菌及非白念珠菌感染呈上升趋势。中国糖尿病合并侵袭性毛霉病的报告病例数持续攀升；非白念珠菌在念珠菌属感染中占半数以上，其中又以近平滑念珠菌和热带念珠菌感染为主。此外，由于广泛的抗真菌预防，中国侵袭性真菌还面临着耐药菌增加、现有药物敏感性降低等诸多问题。“广谱、强效是临床上对于抗真菌治疗药物的最大诉求。”

徐英春在接受采访时还指出，“过去大家都把两性霉素B作为IFD非常经典的药物，但存在安全性问题，即肾毒性；现在经过改进（独特的靶向脂质体递送系统），就像此次发布的两性霉素B脂质体，提升了安全性，用药副作用大幅度下降且疗效并没有降低，这在临床上很有帮助。”

另外，据了解，安必速®还不经CYP450（与药物代谢关系最大的细胞色素）代谢，能够有效减少药物间相互作用。

南京大学医学院附属金陵医院施毅教授则强调，侵袭性真菌病（IFD）是血液、感染、呼吸、重症监护等多个相关临床科室共同面临的难题。

施毅教授称，目前侵袭性真菌病的发病率不断增加，且高危易感患者往往伴有基础疾病，对于患有恶性肿瘤、血液病、呼吸系统疾病、艾滋病和重症肝病等免疫功能缺陷的高风险群体而言，一旦合并侵袭性真菌感染，病死率高达39%~100%。“虽然我们的诊断水平也在不断提升，但仍然需要更多安全性高、药物相互作用更少的抗真菌治疗武器，帮助高危患者度过难关，避免死亡的发生。”

从“病毒学”迈入“真菌学”和“肿瘤学”

为业内人士所熟知的是，吉利德一直是病毒学领域的“优等生”。其在HIV、丙肝、乙肝等领域曾推出了多个开创性的药物：譬如全球首个HIV完整治疗方案的复方单片制剂，让感染者从每天要吃二、三十片药，变为每天只吃一片药；全球首个可用于HIV暴露前预防的药物舒发泰（恩曲他滨替诺福韦片），大大降低HIV感染的发生风险；全球首个NS5B聚合酶抑制剂，实现了丙肝的治愈，等等。

2017年，吉利德正式开始在中国进行商业运营。过去6年，吉利德有11款产品在中国上市，如乙肝、丙肝、艾滋病等领域的治疗产品，其中8款通过医保谈判纳入医保。

尽管进入中国市场时间不长，但是吉利德已经在中国建立了规模庞大的团队。吉利德科学全球副总裁、中国区总经理金方千表示，吉利德进入中国早期主要专注在病毒学领域，新建了商业运营团队，近来逐步拓展到肿瘤学、真菌学等领域；从去年下半年开始，公司也在中国积极推进研发团队建设，目前有多项全球三期临床研究在中国落地执行。

除了此次获批上市的两性霉素B脂质体，吉利德还展示了其在“病毒学”外的其它研究成果，譬如即将在中国上市的首款肿瘤学药物、全球首个且唯一获批的靶向Trop-2的抗体偶联药物拓达维®（戈沙妥珠单抗），在研的血液肿瘤CD47单抗药物Magrolimab等。

戈沙妥珠单抗可用于治疗复发或难治性转移性三阴性乳腺癌，其针对的靶点Trop-2受体是一种在许多类型肿瘤中均过度表达的细胞表面抗原。目前，戈沙妥珠单抗已在超过35个国家和地区获批用于转移性三阴性乳腺癌的二线治疗，该药物还拥有拓展其它适应症的潜力。

金方千曾在2022年进博会上表示，吉利德中国希望借戈沙妥珠单抗作为肿瘤学领域的第一个产品，作为在中国肿瘤领域长期发展的第一步，“在2022到2023，我们希望完成拓达维（在中国）的上市”。

除了“真菌学”，“肿瘤学”也成为了吉利德未来寻求长期增长的重要抓手，并扬言“想要在2030年实现肿瘤业绩占总营收的1/3”。据E药经理人统计，吉利德5年内在抗肿瘤领域开展了30余起交易，涉及细胞疗法，ADC，面向CD47、Tigit靶点的抗体药等。

其中典型的有公司2021年以49亿美元并购了Forty Seven，获得了其CD47靶点的Magrolimab，目前进行到临床III期，也是全球进展最快的CD47药物之一。（CD47曾被称为继PD-(L)1之后的下一个免疫治疗的热门靶点）