如何早期预防、诊断、治疗阿尔茨海默病？队列研究给你新思路！

*仅供医学专业人士阅读参考

叮！您有一份前沿AD“防、诊、治”手册，请查收~

撰文 | 汤圆

2022年5月9日-10日，由首都医科大学宣武医院、德国科隆大学医院联合主办，深圳湾实验室、国家老年疾病临床医学研究中心-中国阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）临床前期联盟协办、北京认知神经科学学会承办的第四届中德阿尔茨海默病临床前期早期诊断标记物研讨会在北京举行。60余位大咖带来学术盛宴，“医学界神经病学频道”择部分内容整理，以下为郁金泰教授关于《阿尔茨海默病队列建设和精准医学研究》的精彩报告。

阿尔茨海默病（AD）俗称“老年痴呆”，是最常见的老年神经变性病。 我国AD患病率和死亡率较高，“早预防、早诊断、早治疗”对于减轻AD的疾病负担至关重要。

然而，AD起病隐匿，患者在临床前期通常不会出现明显的临床症状，因此早期诊断困难。且由于病程长、异质性大、各阶段表型复杂、演化规律及发病机制不清，难以精准预测和有效防治。基于此，需要高质量的社区队列来支持关于AD早期“防、诊、治”的研究。

那么，AD的社区队列该如何建设？现有的队列研究在探究早期预防、诊断、治疗AD等方面又有哪些进展？今天这份来自中德阿尔茨海默病临床前期早期诊断标记物研讨会上的复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授的精彩讲座，我们一起看看！

一

我国AD队列建设的现状

郁金泰教授 指出，我国目前已建立的AD队列包括泰州队列、上海老年队列、BABRI队列、福清队列、CABLE队列等，这些队列覆盖多个地域、不同人群，收集了完备的基线临床信息资源、认知评估数据及多种类型的生物样本。 但是，这些队列仍存在缺乏统一顶层设计、数据维度低、无共享机制、缺乏优质长期随访体系等不足。 因此，我国AD防控亟须建立国际水平、统一标准的AD早期队列。

郁金泰教授介绍，CABLE队列是其团队基于医院的队列，通过对AD的人口特征、临床、影像、数字化特征等信息以及生物标本进行采集，来构建不同认知水平老年人群的纵向临床大数据库、影像数据库、数字化数据库、生物样本数据库。然后，将这些数据库中生物与数据特征提取与综合，采用多组学综合分析方法和机器学习，为AD早期诊断和干预等提供相关的数据支持。目前，CABLE队列已经有基于横断面数据的相关文章发表，后续的纵向数据可能会对AD的认知提供更高质量的临床证据。

此外，结合了东部、南部、北部、中西部、家族性队列等五大区域社区队列建立的中国健康衰老与痴呆社区队列（HEAD队列），能够采集更多维度的相关数据，基于这些数据、神经心理评估、多模态影像应用、生物样本及检测、遗传样本及检测来更好地认识AD。

二

队列研究与AD的预防

遗传因素

AD是多基因复杂性疾病，寻找新风险基因有助于揭示AD易感新机制。 郁金泰教授表示： ”我们团队基于AD的临床表型进行全基因组关联研究（GWAS），发现了一个全新的AD风险基因——FAM171A2，它可以促进β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块形成，上调tau及磷酸化水平，增加AD患病风险。 为了探究FAM171A2为何会增加AD的发病风险，团队进一步分析了队列临床数据，发现FAM171A2基因与脑结构变化及AD病理沉积相关，携带FAM171A2基因导致AD脑萎缩代偿能力下降，体外动物实验也佐证了这一机制。 “

此外，基于纵向数据的GWAS发现，AD风险基因PARL与AD临床进展显著相关，机制研究发现PARL通过促进AD特异性脑区萎缩和脑脊液（CSF）tau病理水平升高来影响AD的病程发展。

环境因素

目前关于AD已知的可调控危险因素有12个，寻找新的可调控危险因素可以更好地早期预防AD。 郁金泰教授团队基于队列研究提取了62个AD有关的可调控危险因素，然后通过绘制危险因素图谱，发现积极干预、消除这些危险因素可以预防46%-72%的痴呆。 进一步探讨这些可调控风险因素和基因的相互作用，发现大部分可调控危险因素和基因存在密切的相互作用，因此，携带AD风险基因的人群积极干预可调控风险因素，可降低发病风险。此外，基于CABLE队列研究揭示了睡眠时长、抑郁状态等AD可调控危险因素的最佳干预参数（表1）。

表1：部分AD环境因素的最佳干预参数

郁金泰教授表示，新可调控因素的发现和最佳干预参数的提供，有助于AD预防。此外，对于临床前AD的环境危险因素进行积极干预，也会降低AD的发病风险。

三

队列研究与AD的诊断

郁金泰教授表示，其团队基于复旦大学附属华山医院临床队列、上海衰老队列以及CABLE队列，确立了新的AD早期生物标志物——血浆GFAP。

进一步探讨发现，血浆GFAP可以准确识别临床前AD、AD源性轻度认知功能障碍、AD痴呆等阶段，有效鉴别AD痴呆与血管性痴呆、额颞叶痴呆、多系统萎缩等其他神经退行性疾病。

通过分析纵向随访数据发现，较高水平 的血浆GFAP与老年人的认知能力下降密切相关，可以显著增加AD临床转化的风险。 通过对比发现，血浆GFAP比Aβ、tau等生物标志物更为稳定，且准确性更高。

除此之外，由于Tau病理是AD关键病理学特征之一，因此Tau示踪剂可能作为AD诊断及疾病严重程度的生物标志物。目前，郁金泰教授团队牵头的Tau示踪剂18F-Florzolotau的全国III期临床试验正在进行中。

四

队列研究与AD的治疗

谈及AD的治疗，郁金泰教授介绍到，团队在通过多组学整合研究寻找新的防治靶点的同时，也在积极寻找治疗AD的新药物。

表2：目前找到与AD相关新靶点

表3：目前获批临床使用和部分在研的Aβ单抗药物

最后，谈及下一步的工作计划，郁金泰教授表示，未来团队将基于社区队列进一步探讨老年人在衰老过程中认知转化轨迹和影响因素，通过暴露组学、代谢组学、影像组学、蛋白组学、基因组学、转录组学等多组学，全面深入地认识AD这一疾病，这样将来才能为疾病防控提供相关的靶点，更好地减少AD的患病率和致死率。

专家简介

郁金泰教授

• 复旦大学附属华山医院神经内科教授、主任医师，博士生导师，青年长江学者，现任复旦大学附属华山医院神经内科副主任、复旦大学神经病学研究所常务副所长，国家神经疾病医学中心认知障碍疾病方向带头人，国家老年疾病临床医学研究中心PI，医学神经生物学国家重点实验室PI。

• 担任中华医学会神经病学分会神经心理和神经行为学组副组长、中华医学会神经病学分会青年学组副组长、国际期刊Brain Disorders主编，Annals of Translational Medicine副主编等。

• 聚焦“阿尔茨海默病预防诊治”的临床和基础研究，建立中国人阿尔茨海默病生物标记和生活方式研究（CABLE）队列，牵头联合多国权威专家制定首个阿尔茨海默病循证预防指南，以第一或通讯（含共同）作者在Lancet Neurology、Alzheimer's & Dementia、Science Advances、Molecular Psychiatry、Biological Psychiatry等杂志发表了一系列高水平论文，其中ESI高被引论文13篇，他引1.8万余数，连续三年入选“中国高被引学者”。

• 主持科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金面上和重大计划等项目，荣获首届中华医学科技奖青年科技奖、省科技进步二等奖5项。

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责任编辑丨织星

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