细胞毒性CD4+ T细胞通过靶向巨细胞病毒抗原清除衰老细胞

撰文 | 一只鱼

衰老细胞是响应细胞压力形成的，特点是虽然细胞周期停滞，但是对细胞死亡具有抵抗能力，并在体内随着年龄而逐渐累积。衰老细胞可以与周围环境进行主动交流并通过分泌多种分子影响组织微环境，例如促炎性细胞因子和组织重塑因子，这些因子统称为衰老相关分泌表型（SASP）。

衰老细胞的累积与包括癌症在内的衰老相关疾病密切相关，清除衰老细胞可以恢复组织内稳态并延长小鼠的健康寿命，但是之前的研究都是用药物或者遗传手段清除衰老细胞，这些方法具有不可忽视的副作用。考虑到衰老细胞产生SASP，因此可能可以作为免疫系统的靶点，但是在人类体内，免疫系统如何对抗衰老细胞仍不清楚。

近日，来自美国哈佛医学院马萨诸塞总医院的Shadmehr Demehri研究团队在Cell上发表题为Cytotoxic CD4+ T cells eliminate senescent cells by targeting cytomegalovirus antigen的文章，发现在衰老人群中，衰老的成纤维细胞数目并不与年龄相关，这是由于衰老细胞的数目由细胞毒性CD4+ T细胞控制，衰老的成纤维细胞表达HLA-II和人类巨细胞病毒糖蛋白B（HCMV-gB），可以被CD4 CTL直接靶向。

研究人员首先对不同年龄、不同位置的超过800个人类皮肤样本进行了筛选，最终选择了年轻（n=23，平均年龄为23岁）的和年长（n=31，平均年龄为62岁）的女性的躯体皮肤样本进行研究，首先验证了，与年轻人相比，衰老的人类皮肤中衰老细胞增加，但是在衰老人群中，衰老表皮细胞的数目与年龄没有相关性。

为了找到在衰老皮肤中调节衰老细胞累积的因素，他们检测了表皮状况，通过表皮的免疫细胞图谱发现，一些先天免疫和后天免疫细胞类型在衰老表皮中富集，并且与衰老细胞数目成负相关，其中细胞毒性CD4+ T细胞（CD4 CTL）的数目与表皮衰老细胞数目的负相关性最强，在衰老的表皮中CD4 CTL数目也显著增加，并且在衰老表皮中表达穿孔素的细胞83.7%都是CD4+ T细胞，因此，CD4 CTL是衰老的人类皮肤中最显著的细胞毒性淋巴细胞。

人类II型白细胞抗原（HLA-II）可以被CD4 CTL识别，他们发现衰老的成纤维细胞中HLA-II表达上升，CD4 CTL可以直接靶向衰老的成纤维细胞，并且以一种HLA-II依赖的方式将其清除。

人类巨细胞病毒（HCMV）来源的糖蛋白B（gB）是CD4+ T细胞的主要靶点，并且HCMV在该研究中涉及的美国人群中广泛存在，本研究中衰老群体HCMV血清阳性比例超过90%，在衰老人类皮肤中HCMV的DNA和RNA水平都显著上调，衰老的成纤维细胞表达HCMV-gB抗原，并且定位于早期内体，他们发现HCMV-gB可以激活皮肤中的CD4 CTL，因此，CD4 CTL通过靶向HCMV-gB抗原来清除衰老的成纤维细胞。

CD4 CTL通过靶向巨细胞病毒抗原清除衰老细胞

总的来说，这项研究发现对于衰老的人群而言，衰老细胞的数目不随年龄而增加，在衰老的人体内，衰老细胞的数目由CD4 CTL控制，衰老的成纤维细胞表达HLA-II和HCMV-gB，HCMV-gB可以激活CD4 CTL，CD4 CTL可以通过一种依赖于HLA-II的方式清除衰老细胞。本研究揭示了人类免疫系统与病毒之间的互作，HCMV可能对于人类健康是有益的，并为设计靶向HCMV抗原的疫苗，清除衰老细胞，延缓衰老和衰老相关疾病提供理论基础。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.033

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