上海
PD-L1免疫检查点阻断已成为治疗肺腺癌的重要手段，但治疗响应率较低。CD47/PD-L1联合阻断可以提高治疗响应率，但因脱靶效应引起的免疫相关不良事件（IRAEs），极大地影响了其临床疗效。因此，如何在提高肺腺癌免疫治疗响应率的同时降低IRAEs 是提高免疫治疗效果的关键科学问题。
2023年5月3日，南方科技大学第一附属医院邹畅教授团队和生物医学工程系微流控-生物材料实验室合作在Advanced Science期刊发表了题为：Microfluidics-enabled nano-vesicle delivers CD47/PD-L1 antibodies to enhance anti-tumor immunity and reduce immunotoxicity in lung adenocarcinoma 的研究论文。
该研究针对实体肿瘤酸性微环境这一特征，提出了基于微流控制备的聚合物纳米囊泡用于递送CD47/PD-L1抗体进行肿瘤酸响应激活的免疫治疗，并在在动物模型中验证其可以减少贫血和组织炎症等IRAEs，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M1极化和增强T细胞抗肿瘤功能，显著提高肺腺癌双重检查点阻断免疫治疗效果。
CD47，是人体中由CD47基因编码的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。自20世纪80年代以来，CD47就被发现在多种人类血液肿瘤及膀胱癌、脑瘤等部分实体瘤中高表达。
2009年，斯坦福大学医学院著名癌症干细胞专家Irving Weissman教授在Cell发表论文 ，表明肿瘤细胞高表达CD47，通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，释放“别吃我”（Don't eat me）信号，从而防止肿瘤细胞被巨噬细胞吞噬。此后，CD47成为新一代热门癌症治疗靶点。
为降低免疫检查点抗体在正常组织的非特异性激活并提高其病灶富集效率，研究团队通过微流控技术制备肿瘤酸响应纳米囊泡屏蔽递送CD47/PD-L1抗体到肿瘤并精准释放。
通过无有机溶剂参与的微流控一步法诱导pH超敏感聚合物自组装形成高效包载CD47/PD-L1抗体的纳米囊泡。该纳米囊泡可以有效响应肿瘤胞外酸性环境释放高活力的抗体，激活骨髓来源巨噬细胞的肿瘤细胞吞噬作用。在Lewis肺癌小鼠中，相较于游离抗体约20%的瘤内输送效率，纳米囊泡显著增加肿瘤内CD47/PD-L1抗体的积累到50%。相较于高剂量游离抗体组合治疗仅有40%的部分缓解，纳米囊泡递送高剂量抗体治疗组的肿瘤40%部分缓解和60%完全缓解，并且有效延长小鼠的生存期超过60天。
流式分析显示，纳米囊泡递送CD47/PD-L1抗体促进了肿瘤相关巨噬细胞重塑为抗肿瘤状态，增加树突状细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞的浸润。此外，体内实验显示纳米囊泡递送策略引起的贫血、肺炎、肝炎和小肠炎症等IRAEs更少。
总的来说，该研究开发了一种靶向肿瘤酸性微环境激活CD47/PD-L1双重免疫检查点阻断疗法，实现了CD47/PD-L1抗体治疗肺癌的减毒增效，有望为靶向肿瘤微环境的精准治疗提供新策略。
http://doi.org/10.1002/advs.202206213
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