《柳叶刀》子刊：司美格鲁肽治疗脂肪肝多方获益，可改善肝酶、肝脂肪变性、体重、糖尿病、血脂...

▎药明康德内容团队编辑

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝硬化患者发生潜在危及生命的肝脏相关疾病的风险特别高，如门静脉高压、肝功能失代偿、肝细胞癌、肝脏相关死亡和心血管事件。到2030年，美国NASH患者的晚期肝病预计将增加160%，达到近800万例，导致约350万例肝硬化和超过10万例失代偿性疾病。患病率的增加与人口老龄化以及代谢综合征的发病率增加有关，其中代谢综合征的发病率与肥胖和2型糖尿病的流行增加有关。

实际上，约有71%的NASH相关肝硬化患者患有2型糖尿病，血糖控制不佳是疾病晚期和不良临床结局的标志。NASH相关肝硬化患者对有效药物治疗以改善疾病自然病程的需求尚未得到满足，目前尚无批准的治疗NASH的药物。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）具有多器官作用，已被证明可降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c），减轻超重或肥胖患者的体重，并与心血管高风险糖尿病患者不良心血管结局风险降低相关。有研究表明，GLP-1RA可能具有肝保护作用。

近期发表于《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）的一项研究，评估了胰高血糖素样肽-1类似物司美格鲁肽（semaglutide）在NASH和代偿性肝硬化患者 中的疗效和安全性。结果 显示，在NASH相关代偿性肝硬化患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽没有显著改善纤维化或使NASH缓解，但可改善肝酶、肝脂肪变性、体重、糖尿病以及甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）等血脂指标。

截图来源：参考资料[1]

该项双盲、安慰剂对照的2期试验，纳入了来自欧洲和美国38个中心的71例成人患者（49例女性，22例男性），这些患者都经活检证实患有NASH相关肝硬化且体重指数（BMI）≥27 kg/m2（实际平均BMI 34.9 kg/m2）。患者被随机分配（2:1）接受每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg（47例）或安慰剂（24例），持续48周，随访7周。 主要终点是在意向治疗人群中，通过活检评估48周后，肝纤维化改善一个或多个阶段且NASH未恶化的患者比例。 此外，研究人员对所有接受至少一剂研究药物的患者进行了安全性评估。

48周后，肝纤维化改善且NASH未恶化的患者比例在各组之间没有显著差异（司美格鲁肽组47例患者中有5例[11%]，安慰剂组24例患者中有7例[29%]；比值比0.28[95% CI 0.06~1.24]；P=0.087）。NASH缓解的患者比例在两组之间也没有显著差异（16[34%] vs. 5[21%]；比值比1.97[95% CI 0.56~7.91]；P=0.29）。

在第48周，两组之间肝硬度（通过磁共振弹性成像[MRE]评估）与基线的变化没有显著差异（估计治疗比[ETR] 0.93 [95% CI 0.80~1.07]；P=0.30）。在第48周，司美格鲁肽组的肝脂肪变性（通过MRI-PDFF评估）的改善明显大于安慰剂组（ETR 0.67 [95% CI 0.51~0.88]；P=0.0042）。

在第48周，司美格鲁肽组ALT浓度相对于基线的变化明显大于安慰剂组（ETR 0.76 [95% CI 0.61~0.93]；P=0.0090）。与安慰剂相比，司美格鲁肽在AST浓度（ETR 0.77 [95% CI 0.65~0.92]；P=0.0046）和γ-谷氨酰转移酶（ETR 0.74 [95% CI 0.62~0.88]；P=0.0007）方面均有类似的改善。

与安慰剂相比，司美格鲁肽治疗后，pro-C3（ETR 0.84[95% CI 0.73~0.98]；P=0.027）和hsCRP（ETR 0.59[95% CI 0.40~0.87]；P=0.0072）水平显著降低。

在接受司美格鲁肽治疗的患者中，体重较基线下降幅度更大（相较于基线的变化，司美格鲁肽组为-8.83%，安慰剂组为-0.09%）；组间差异具有统计学意义（ETD -8.75[95% CI -12.41~-5.09]；P<0.0001）。在第48周时，司美格鲁肽治疗体重减轻5%或以上（29[62%] vs. 6[25%]；P=0.0047）和10%或以上（19[40%] vs. 0；P=0.016）的患者比例显著高于安慰剂。在第48周，与安慰剂相比，司美格鲁肽组的BMI和腰围也显著降低。

在第48周，司美格鲁肽组2型糖尿病患者的HbA1c较基线下降，但安慰剂组没有（平均-1.39% vs. +0.24%）；组间差异有统计学意义（ETD -1.63[95% CI -2.20~-1.06]；P<0.0001）。与安慰剂组相比，司美格鲁肽组空腹血糖从基线到第48周也显著降低（ETD -2.32 mmol/L[95% CI -3.74~-0.90]；P=0.001）。

在第48周，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组甘油三酯和VLDL-C水平较基线下降显著（甘油三酯ETR 0.83[95% CI 0.72~0.96]；P=0.013，VLDL-C ETR 0.83[95% CI 0.72~0.96]；P=0.012）。

两组报告的不良事件（司美格鲁肽组42例[89%]，安慰剂组19例[79%]）和严重不良事件（司美格鲁肽组6例[13%]，安慰剂组2例[8%]）的患者比例相似。最常见的不良事件是恶心（21[45%] vs. 4[17%]）、腹泻（9[19%] vs. 2[8%]）和呕吐（8[17%] vs. 无）。肝肾功能保持稳定。没有出现失代偿事件或死亡。

总的来说，在NASH相关代偿性肝硬化的患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽没有显著改善纤维化或使NASH缓解。该研究没有提出新的安全问题。

这项安慰剂对照、随机2期试验，是第一项评估司美格鲁肽2.4 mg每周一次在NASH相关代偿性肝硬化（纤维化4期）患者中的疗效和安全性的研究。在主要终点（纤维化改善且NASH未恶化）或辅助次要终点（NASH缓解）方面，司美格鲁肽和安慰剂之间没有差异。

然而，与安慰剂相比，司美格鲁肽使肝酶、肝脂肪变性和pro-C3等水平降低。此外，与安慰剂相比，采用司美格鲁肽治疗的患者，其体重减轻更多，甘油三酯和VLDL-C浓度更低，2型糖尿病患者的HbA1c水平也有所下降。在该人群中，司美格鲁肽没有引起新的安全问题，没有出现失代偿事件或死亡，主要不良事件为轻度至中度和短暂性胃肠道事件。

司美格鲁肽2.4 mg每周一次，无法在不导致NASH恶化的情况下改善纤维化。然而，对于NASH相关肝硬化患者，解决代谢综合征相关问题以及减轻超重或肥胖症患者的体重也是非常重要的。有证据表明，使用司美格鲁肽可以改善心脏代谢参数和非侵入性肝损伤标志物。目前的试验规模相对较小，可能限制了其证明对纤维化和NASH缓解的影响能力。

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参考资料

[1] Loomba R, et al., (2023). Semaglutide 2·4 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00068-7.

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