二十多年来首款！GSK新型口服抗生素Gepotidacin部分III期临床达主要终点

欢迎关注凯莱英药闻

2023年4月15日，GSK宣布在第33届欧洲临床微生物学和传染病学会年会（ECCMID）大会上公布了其全新机制口服抗生素Gepotidacin关键临床3期研究（EAGLE-2和EAGLE-3）结果，该药物拟用于治疗成年女性或青少年患者单纯性尿路感染（uUTI）。

结果显示：

1.针对呋喃妥因（nitrofurantoin），Gepotidacin达到了非劣效性的主要终点。

2.该药物有潜力成为20 多年来首个治疗单纯性尿路感染的新型口服抗生素。

3.GSK计划于2023年第二季度向FDA提交新药上市申请。

关于Gepotidacin

Gepotidacin是一款first-in-class三氮杂苊烯类II型拓扑异构酶抑制剂，不同于目前已经获批上市的抗生素，Gepotidacin可以口服，并具有双重作用机制，能同时选择性地结合并抑制DNA促旋酶（DNA gyrase）和DNA拓扑异构酶IV（topoisomerase IV），从而诱发在复制进程的DNA发生单链断裂，进而达到杀死病原体的目的。

这种作用机制使得Gepotidacin对大多数靶尿病原体菌株具有活性，如大肠杆菌和腐生葡萄球菌，包括对当前抗生素具有耐药性的分离株。此外，由于两种酶的抑制作用平衡良好，需要两种酶中的突变才能显著影响对Gepotidacin的易感性。

来源：drugbank

Gepotidacin正在进行多项3期临床试验，以评估该产品治疗单纯性尿路感染和泌尿生殖道淋病的疗效和安全性。

来源：医药魔方数据库

在中国，2022年1月19日，Gepotidacin治疗成人及12岁以上青少年单纯性尿路感的临床申请获得了中国药监局的默示许可。

关于3期EAGLE研究

该3期研究用以评估Gepotidacin疗效，由3个试验组成。

EAGLE-1（非劣效性泌尿生殖道淋病试验）：主要目的是与头孢曲松联合阿奇霉素比较，Gepotidacin在约600名由淋球菌引起的无并发症泌尿生殖道淋球菌患者中的疗效和安全性。EAGLE-1试验正在研究Gepotidacin治疗无并发症的泌尿生殖道淋病，目前正在进行中，预计2023年下半年将公布数据。

EAGLE-2（非劣效性uUTI试验）：旨在评估与呋喃妥因（100mg，每日二次口服，连续五天）比较，Gepotidacin（1500mg，每日两次口服，持续五天）的疗效和安全性。试验持续时间约为28天，主要终点是对呋喃妥因敏感的符合条件的尿路病原体患者在ToC访视（第10-13天）时的综合临床缓解情况和微生物根除率。

EAGLE-3（非劣效性uUTI试验）：研究目的是与呋喃妥因（100mg，每日二次口服，连续五天）比较，Gepotidacin（1500mg，每日两次口服，持续五天）的疗效和安全性。试验持续时间约为28天，主要终点是对呋喃妥因敏感的符合条件的尿路病原体患者在ToC访视（第10-13天）时的综合临床缓解情况和微生物根除率。

其中，EAGLE-2和EAGLE-3是两项相似的临床3期试验，是全球随机、平行组、双盲、非劣效性试验，比较了口服Gepotidacin和呋喃妥因治疗尿路感染的疗效和安全性。 两项试验共招募了3136名患者。 早在2022年11月，GSK称两项关键3期EAGLE-2和EAGLE-3试验达到主要终点，提前停止招募。

本次公布的结果显示：

在3期EAGLE-2和EAGLE-3试验中，在已确诊的尿路感染和对呋喃妥因敏感的尿路病原体患者中，Gepotidacin对呋喃妥因（一种现有的尿路炎一线治疗方法）表现出非劣效性。此外，在EAGLE-3试验中，Gepotidacin与呋喃妥因相比显示出显著统计学意义的优势。这些结果基于成功的主要疗效终点，该终点包括在治疗开始后10-13天的治愈测试（Test-of-Cure，ToC）访视中综合的临床缓解情况和微生物根除率。

在EAGLE-2研究中，Gepotidacin的治疗成功率为50.6%，而呋喃妥因的治疗成功率为47%。在EAGLE-3研究中，Gepotidacin的治疗成功率58.5%，这一数字早硝基呋喃妥因治疗组为43.6%。在这两项试验中，值得注意的是，在参与试验的第28天随访期间，94%接受Gepotidacin治疗的患者没有接受额外的uUTI抗生素治疗。在EAGLE-2和EAGLE-3试验中，Gepotidacin的安全性和耐受性与之前的试验结果一致。

与呋喃妥因相比，在关键亚组中，包括对其他抗生素具有耐药性的大肠杆菌病原体患者、有复发史的患者和50岁以上的患者，Gepotidacin也表现出了一致的疗效（治疗成功）。这些亚组治疗失败的风险更高。

下表总结了在ToC访视中3期关键疗效数据。

最常报告的不良事件（AE）是胃肠道（GI）反应，其中腹泻最为常见（16%），其次是恶心（9%）。大多数为轻度（69%为1级）和中度（28%为2级）。3级胃肠道事件占总胃肠道事件的3%，发生率低于1%。

GSK的抗菌管线

抗感染产品组合占据了GSK管线的三分之二，GSK已经是获得医学基金会抗微生物耐药性基准的领导者。除了抗生素的传统优势，GSK还有一个不断增长的处于临床后期研究阶段的抗菌药物管线，以及用于潜在尿路感染的Gepotidacin。

2022年9月，GSK与Spero Therapeutics签订了一项独家许可协议，将一种处于临床后期的抗生素Tebibenem HBr添加到自己的产品线中，以治疗复杂的尿路感染（cUTI）。

在2023年3月，GSK与SCYNEXIS，Inc签订了独家许可协议，将美国食品药品监督管理局批准的一流抗真菌药物布雷沙芬美（ibrexafungerp）添加到GSK不断增长的抗菌药物组合中，用于治疗成年女性和月经初潮后儿童女性的外阴阴道念珠菌病，该交易须在《1976年哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案》规定的等待期结束后进行。

DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV双靶点药物研究进展

目前，世界上有数百万人被耐药性极强的超级细菌（superbugs）所感染，每年约70万人死于耐药性感染。在女性中常见的uUTI是由大肠杆菌和腐生葡萄球菌（S. saprophyticus）感染所致，据估计，1/3的女性在24岁前都经历过至少一次的uUTI感染。大约有30-44%的uUTI案例会有复发情形。uUTI存在对一线药物的耐药性问题。已经超过20年没有新型口服抗生素针对此疾病所开发，因此开发新型抗生素来对抗广泛流行的耐药菌感染问题，成为治疗此病的迫切需求。

在所有经过临床验证的靶标中，细菌IIA型拓扑异构酶家族的DNA促旋酶和拓扑异构酶IV引起了科研界极大的关注。

检索医药魔方数据，发现全球目前有5款DNA促旋酶（DNA gyrase）和DNA拓扑异构酶IV（topoisomerase IV）双靶点药物在研。其中Gepotidacin进度最快，2023年Q2提交NDA。

另外一个研究进展较快的药物是丹诺医药的TNP-2092。

TNP-2092 是一个多靶点偶联分子，通过抑制 RNA 聚合酶、DNA 旋转酶和拓扑异构酶IV的多靶点活性产生杀菌作用，降低耐药频率并对生物膜感染具有很强的杀菌活性，在治疗医疗器械相关生物膜感染方面拥有广阔的应用前景。目前，TNP-2092注射剂已获得美国 FDA 的 QIDP、快速通道和孤儿药资格认定，并在急性细菌性皮肤和皮肤组织感染患者中证明了其安全有效性。

感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618"。