四川大学化学学院王元桦课题组Organic Letters：Rh2催化“去饱和化”实现简单烷烃的[3+2]环加成反应

呋喃及其衍生物作为重要的一类杂环化合物，不仅广泛存在于许多天然产物和功能性的材料中，而且是合成化学中重要的合成模块。值得一提的是，[2,3-b]dihydrofurans衍生物作为呋喃杂环衍生物中的一类特殊结构，展现出了潜在的极强生物活性。由此，二氢呋喃衍生物的合成方法已经得到了广泛的关注，发展了通过不饱和烃和β-二羰基化合物经分子间[3+2]环化反应构建呋喃的实用的手段。此外，乙烯基 1,3-dicarbonyls类底物和其他自由基前体诱导的分子内自由基环化反应也得到了发展。现有发展的反应模式，基本上都是通过具有高活性的烯烃或者炔烃等具有不饱和键的底物来作为β-二羰基亚甲基自由基的亲电受体，相较于此，广泛存在的简单烷烃类化合物由于其惰性的碳碳单键，使得难以成为自由基加成反应的良好底物。因此，针对烷烃类底物，如何进一步发展高效的合成方法，仍具有相当的挑战和急切的合成需要。

四川大学化学学院王元桦课题组致力于自由基的连续接力反应研究，发展了先前用于Nitrene转移的经典Rh2催化剂的单电子氧化反应。最近，通过Rh2与NFSI作用，成功实现了经历连续9步的芳基环丁烷的二胺化反应。这一反应的结果显示了Rh2/NFSI的催化体系在碱作用下，能够高效地实现烷烃的去饱和化活化。同时，在反应体系中，Rh2能通过与生成的NSI自由基配位，有效调节NSI的活性，使得串联反应可以有序地进行。在接下来的反应研究中，作者设想，烷烃去氢化活化原位生成的高活性烯烃中间体能否被反应体系中存在的非氮自由基捕捉，从而在一个反应中，活化多个惰性的Sp3 C-H键，发生更加多样的化学转化。在这里，作者报道利用Rh2/NFSI的催化体系，成功催化芳基环烷烃与β-二羰基化合物的高选择性分子间反应，生成多样化，功能化的，而且含有季碳中心的二氢呋喃化合物。反应机理研究显示，β-二羰基化合物在Rh2/NFSI作用下，产生了β-二羰基自由基，与立地生成的环丁烯中间体发生了串联环化构建二氢呋喃骨架结构。

Scheme 1: Previous research on the production of furans and the present study（图片来源：Organic Letters）

起初，作者以5,5-二甲基-1,3-环己二酮（1a）、4-甲氧基苯基环戊烷（2l）作为模板反应底物，在Rh2/NFSI催化体系下尝试进行反应。令人欣喜的是，反应研究发现，在70℃下，以特丁基腈为溶剂，能以50%的收率高选择性得到顺式二氢呋喃衍生物3al，其结构经X-ray单晶衍射已经得到确认（Table 1, entry 1）。加入弱碱（如KH2PO4、NaHCO3等）能大幅提高反应收率至85%（Table 1，entries 2-3）。高氧化电极电势的Rh2(tfa)4不能催化该反应，原因可能是其难以被NFSI氧化，而低氧化电极电势的Rh2(cap)4处于氧化态时会很快被分解，从而导致其也不能够催化该反应，而使用其他Rh2催化剂如Rh2(h-esp)4、Rh2(OAc)4和Rh2(Oct)4，反应没有得到优于Rh2(esp)2的更好结果（Table 1，entries 4-9）。随后，进一步反应溶剂的筛选揭示CHCl3相比于其他尝试的溶剂是最优的选择（Table 1，entries 10-12）。不同反应温度（从r.t到80℃）的结果说明，在70℃下能得到最高的收率（Table 1，entries 13-15）。

有了优化的反应条件，该反应的不同的底物类型也被研究。如图表2所示，首先尝试了一系列含有不同取代基的芳基环丁烷底物（2a-k）与1a反应。反应结果显示，含有多个烷氧基取代的富电子芳基环丁烷衍生物（2a-e），以中等到良好的收率得到所需产物3aa-ae（38-74%）；而卤素基团对反应具有良好的耐受性，能够得到可接受的反应收率（3af-ag）。值得注意的是，当芳环是杂原子的呋喃噻吩等杂环时，能够以中等到良好的收率得到所需二氢呋喃化合物3ah-aj。其它六元环二酮化合物，如无取代环己二酮（3b）和苯基取代的环己二酮（3c），都可以顺利得到目标产物（3ba-bk），而使用环庚烷二酮3d时，由于可能的位阻原因，产物3da收率明显下降，仅为20%。具有五员碳环的苯基环戊烷（2l）与1a反应具有很好的反应活性，以80%的收率得到3al；但无取代基的环己二酮(1b)与3l的反应比较差，只能以中等收率得到产物3bl。相对于四元环和五元环，具有稳定构象的六元环底物芳基环己烷3m与氧杂环己烷3n与1a作用，分别仅以33% 和27%的收率得到化合物3am和3an，收率低的原因在于六元环底物在Rh2/NFSI催化体系下倾向于发生分子内环内脱氢氧化。为进一步展示该反应的应用潜力，带有7和8元环的芳基环烷烃的大环体系也被应用于反应中，与环己二酮3o和3p在标准条件下以49-66%的收率得到产物3ao-bp。令人感兴趣的是，当尝试用更大环的芳基环烷烃，如12和15元环，也能得到环合反应产物3bq和3ar，尽管反应收率较低。开链的β-二羰基化合物，如乙酰乙酸乙酯（1e）、乙酰丙酮（1f），也适用于该环化反应，可以与各种取代的芳基环烷烃进行反应得到所需产物（3ea-ev, 3ee-fe），能够容忍含有氟（3et，3eu）、碘（3ef）、氯（3ev）基团的芳基环烷烃。但是与环状二酮的反应相比，反应收率普遍较低。

为了深入了解反应机理，几个控制实验被实施。当在反应中加入2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl（TEMPO）或2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol （BHT），反应完全被抑制，不能生成产物3al。这一结果说明该反应可能涉及自由基历程。在作者之前的报道中，已经证实了芳基环烷烃在Rh2/NFSI催化下会生成环丁烯中间体。为了证明环烯烃中间体也是反应的关键中间体，预先制备的芳基环戊烯4在标准条件下应用于此反应，如作者所愿，以58%的收率获得理想化合物3al。

基于以上结果和先前的文献，一个可能的反应机理被提出（Figure 5）。催化循环以NFSI氧化Rh2催化剂提供NSI自由基和Rh(Ⅱ,Ⅲ) species开始，随后NSI自由基攫取环戊烷底物中的苄位氢产生苄基自由基A。得益于螯合型Rh2(esp)2催化剂的稳定性与高氧化电位，A发生氧化自由基极性交叉过（ORPC）生成碳正离子B，而同时单电子氧化Rh2(II，III)物种被还原至Rh2(II，II)。碳正离子B进一步在碱的作用下发生E1消除，生成芳基环戊烯C中间体。与此同时，在反应体系中，NSI自由基也能摄取β-二羰基化合物中亚甲基氢上的氢原子，形成自由基中间体D。一旦形成，D对环戊烯C中的烯键进行分子间自由基加成，产生自由基中间体E，随后再次经过氧化型自由基极性交叉生成碳正离子中间体F, 后者被羰基的氧原子进攻形成氧鎓离子中间体G，随后转化为最终二氢呋喃化合物3。

总之，在作者发展的基于Rh2/NFSI催化的芳基环烷烃去饱和化活化的基础上，实现了芳基环烷烃与β-二羰基化合物的[3+2]高选择性串联环化反应，构建了含有季碳中心的二氢呋喃骨架，成功获得了含有小环（4元环）到大环（15元环）的一系列并环二氢呋喃衍生物。进一步的催化体系的拓展工作正在进行中。

本文第一作者为中科院成都有机化学研究所博士生刘新雨，通讯作者为四川大学化学学院王元桦副教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21272162）的大力资助。

课题组简介

王元桦课题组成立于2013年，研究领域主要包括开发绿色高效的有机合成新方法；新型过渡金属催化烯烃和烷烃的选择性官能团化反应；基于双核铑单电子氧化中间体的高效氧化和碳氮键形成反应等。已在Angew. Chem. Int. Ed.，ACS. Catal.，Organic Letters.，Org. Chem. Front.等国内外重要学术刊物上发表论文30余篇、获专利多项。

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