上海
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作者：Jevin
导读：细胞焦亡是一种裂解性的细胞程序性死亡，由gasdermin蛋白受上游信号激活后释放其N端结构域在细胞膜上打孔引发，具有高度促炎的免疫学特征。
2023年3月29日，中国科学院生物物理研究所丁璟珒课题组和北京生命科学研究所邵峰团队合作在《Nature》在线发表题为"Structural mechanisms for regulations of GSDMB pore-forming activity"的研究论文，揭示了IpaH7.8特异性识别GSDMB和GSDMD两种焦亡蛋白的结构基础，破解了GSDMB可变剪接调控细胞焦亡活性的精确分子机理。
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05872-5
研究背景
01
最近有研究对GSDMB介导细胞焦亡提出了质疑。
2021年一篇发表在《Cell》的工作报道，痢疾杆菌感染的肠上皮细胞中GSDMB确实能被GZMA切割活化，但GSDMB并没有引发细胞焦亡，而是通过其N端结构域直接在细菌细胞膜上打孔来杀菌。痢疾杆菌分泌的效应蛋白IpaH7.8能够介导GSDMB的泛素化降解，来拮抗宿主的这种免疫防御机制。
另一项发表在《Cell Host & Microbe》的研究报道，IpaH7.8在人体肠上皮细胞中识别和降解的生理底物是焦亡蛋白GSDMD，通过阻断GSDMD介导的细胞焦亡来逃逸宿主的天然免疫防御。
2022年另一篇发表在《Cell》的工作也没有检测到GSDMB N端结构域介导细胞焦亡的活性，而认为全长的GSDMB蛋白具有调控肠上皮细胞增殖和迁移的功能，帮助肠上皮维持结构和修复损伤。
GSDMB是否具有介导细胞焦亡的活性？为什么不同的研究得出了截然不同的结论？
研究过程
02
因此，丁璟珒联合邵峰团队首先发现效应蛋白 IpaH7.8 通过其 N 端的 LRR 结构域以高亲和力结合焦亡蛋白 GSDMB，并成功解析了 IpaH7.8 LRR 结构域与 GSDMB 复合物的晶体结构。这一复合物结构清晰地展示了 IpaH7.8 通过特异性识别 GSDMB 的 N 端膜打孔结构域、进而介导 GSDMB 泛素化降解的分子基础，同时也首次揭示了 GSDMB 全长蛋白自抑制状态的结构特征。
研究人员进一步发现，IpaH7.8 同样可以结合另一种焦亡蛋白 GSDMD，尽管亲和力低于 GSDMB，但识别二者的膜打孔结构域的位点和机制是完全保守的。因此，痢疾杆菌效应蛋白 IpaH7.8 能够特异性介导 GSDMB 和 GSDMD 两种焦亡蛋白泛素化降解，从而拮抗宿主的免疫防御。
研究意义
03
之前两篇Cell工作都采用了非经典可变剪接产生的一种 GSDMB 亚型，其在6号外显子前面的插入序列破坏了GSDMB的N端结构域寡聚成孔的能力，所以没有检测到GSDMB引起细胞焦亡。
这项研究工作清楚地揭示了痢疾杆菌效应蛋白IpaH7.8通过靶向膜打孔结构域的保守识别机制泛素化降解两种焦亡蛋白从而拮抗宿主的免疫防御，而细胞毒性淋巴细胞介导病原菌感染的靶细胞发生焦亡是一种重要的抗细菌免疫防御机制。该研究澄清了GSDMB没有细胞焦亡活性的错误认识，指出细胞中GSDMB不同亚型是研究GSDMB生理功能必需考虑的重要因素，首次破解了GSDMB通过转录水平的可变剪接调控细胞焦亡活性的精确分子机理。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05872-5
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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