Nature子刊：毛峥伟/陈小元/王伟林合作开发人工酶武装的益生菌，缓解肠道炎症和菌群失调

撰文｜王聪

编辑｜王多鱼

排版｜水成文

炎症性肠病（IBD）是一个特发性肠道疾病家族，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），它们不仅带来了巨大的健康和经济负担，还大大降低了患者的生活质量。尽管IBD的发病机制复杂且难以捉摸，但新的证据表明，IBD与肠粘膜屏障功能障碍和肠道微生物群紊乱有关，随后导致活性氧（ROS）和炎症因子升高的过度活跃免疫反应。目前的临床治疗主要集中在通过抑制肠道炎症负担来改善疾病相关症状。

抗炎的5-氨基水杨酸（5-ASA）和皮质类固醇，甚至肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂的免疫抑制药物，对炎症性肠病（IBD）具有强大的作用，但它们并不是对所有患者都有益，而且长期使用这些药物可能导致严重的不良反应，包括死亡，甚至会增加感染和恶性肿瘤风险。这些局限性可能是由于这些传统药物的不可逆消耗、快速代谢和非选择性相互作用造成的。

而另一方面，口服益生菌疗法已经有望作为治疗炎症性肠病（IBD）的佐剂，通过停留在肠道，积极调节肠道菌群组成的平衡，促进肠粘膜修复。然而，由于缺乏抗氧化酶，例如过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD），这些严格厌氧的益生菌易受患者高水平活性氧（ROS）的损伤，从而降低了治疗效果，延长了治疗所需时间。

对于更有效和更安全的IBD治疗方法的需求尚未得到满足，该方法可以有效地针对炎症的结肠，并通过抑制炎症、重塑肠屏障功能和调节感染组织中的肠道微生物组来快速重塑卫生的免疫微环境。

2023年3月27日，浙江大学高分子科学与工程系毛峥伟教授、新加坡国立大学陈小元教授、浙江大学医学院附属第二医院王伟林教授团队合作在Nature Nanotechnology期刊发表了题为：Artificial-enzymes-armed Bifidobacterium longum probiotics for alleviating intestinal inflammation and microbiota dysbiosis 的研究论文。

该研究开发了人工酶（SAzymes）修饰的长双歧杆菌（BL） 疗法来 重塑炎症性肠病 （IBD） 的健康免疫系统。益生菌长双歧杆菌（BL） 可以促进生物相容性人工酶的靶向和停留，持续清除疾病部位升高的活性氧 （ROS） ，缓解炎症因子的产生；而人工酶减少了炎症，提高益生菌活力，迅速重塑肠道屏障功能，恢复肠道菌群。

这一人工酶修饰的益生菌疗法的效果在小鼠和比格犬炎症性肠病模型中得到证实，表现出优于传统临床药物的治疗效果。

炎症性肠病（ICB） 可由肠道黏膜屏障功能障碍和肠道菌群失调引起。 传统的治疗方法使用药物来控制炎症，而益生菌疗法可以发挥辅助治疗作用。但目前仍然缺少更有效、更安全的炎症性肠病 （IBD） 治疗方法，如果能有效且针对性抑制肠道炎症、重塑肠道屏障功能和调节受感染组织中的肠道微生物群，就能迅速重塑健康的免疫微环境，从而实现更好的治疗效果。

为了满足这一需求，研究团队建立了人工酶武装的长双歧杆菌（BL）益生菌来调节肠道炎症。在这一平台中，单原子催化剂的人工酶（SAzymes），一种含有原子分散的活性金属中心的纳米材料，已被用于有效地模拟天然抗氧化防御系统，不仅可以取代临床使用的抗炎药物，还可以保护益生菌。

具体而言，人工酶（SAzymes）可以模拟超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的抗氧化酶作用，清除超氧自由基（O2·-）和过氧化氢（H2O2），并作为抗氧化生物分子清除羟基自由基（•OH），有力且迅速地缓解炎症症状。

此外，这些人工酶可以作为益生菌的守护者，保护这些被包裹的益生菌免受炎症组织中高浓度活性氧（ROS）带来的氧化损伤，从而迅速将屏障功能和肠道微生物组转向有益的状态。

长双歧杆菌（BL）作为一种常见益生菌， 不仅有益宿主健康，而且它们在肠道中定植的能力优于其他益生菌，这保证了人工酶（SAzymes）在疾病部位的持续发挥抗氧化治疗作用。

因此，研究团队开发的人工酶（SAzymes）武装的长双歧杆菌（BL）——BL@B-SA50，可降低克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）小鼠模型的活性氧 （ROS） 水平，抑制促炎细胞因子的产生，恢复肠道屏障功能，增加肠道菌群的丰富度和多样性。

更重要的是，研究团队进一步在患有溃疡性结肠炎的大动物模型比格犬中进行了实验，结果显示BL@B-SA 50 同样表现出突出的治疗潜力，这些研究结果极大地加速了人工酶武装益生菌的临床转化过程。

总的来说，该研究中开发的长双歧杆菌工程益生菌，在应用人工酶和代谢益生菌开发抗炎益生菌以减少促炎分子和调控肠道菌群方面，迈进了一大步。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01346-x

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