长寿关键步骤竟是它！加州大学最新研究揭秘促进长寿和生命健康不可或缺的步骤|细胞|活性|自噬|免疫|蛋白质|蛋白酶

长寿关键步骤竟是它！加州大学最新研究揭秘促进长寿和生命健康不可或缺的步骤

2023-03-23 17:25:25　来源: 转化医学网

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作者：Sophia

导读：在人类对长生不老药的不断追求中，科学不断指向干细胞。造血干细胞（HSC）在整个生命过程中再生血细胞。为了保持其健康，HSC特别依赖于维持蛋白质稳态（蛋白质平衡）。然而，HSC如何清除错误折叠的蛋白质尚不清楚。

3 月 21 日，发表在《Cell Stem Cell》上的一项研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，血液干细胞使用一种意想不到的方法去除其错误折叠的蛋白质，并且该途径的活性会随着年龄的增长而下降。作者说，加强这种专门的垃圾处理系统可以帮助预防与年龄有关的疾病。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.02.010

研究背景

该研究的重点是造血干细胞（HSCs），即我们骨髓中的细胞，在我们的一生中产生新的血液和免疫细胞。当它们的功能减弱或丧失时，这可能导致血液和免疫紊乱，如贫血、血液凝固和癌症。

干细胞长期存在其中。它们对长寿的需求要求它们与体内所有短寿命细胞的连接方式不同。

——Robert Signer博士

保持干细胞快乐的关键是维持蛋白质稳态。以前的研究表明，干细胞，包括HSC，合成蛋白质的速度比其他细胞类型慢得多，优先考虑质量而不是数量。这有助于他们在这个过程中犯更少的错误，因为如果允许错误折叠的蛋白质积聚，会对细胞产生毒性。

尽管如此，一些错误或蛋白质损伤是不可避免的，因此研究人员着手了解干细胞如何确保这些蛋白质被正确丢弃。

研究进展

在大多数细胞中，受损或错误折叠的蛋白质被单独标记以进行处理。然后，称为蛋白酶体的移动蛋白质破坏者找到标记的蛋白质并将其分解成原始氨基酸成分。但在这项新研究中，研究人员发现蛋白酶体活性在HSC中特别低。这让研究小组感到困惑：如果摆脱受损的蛋白质对干细胞如此重要，为什么蛋白酶体的活性较低？

通过一系列随后的实验，研究小组发现HSC使用完全不同的系统。在这里，受损和错误折叠的蛋白质被收集并贩运到称为聚集体的簇中。一旦被围放在一个位置，它们就会被溶酶体（一种含有消化酶的细胞器）在一个称为聚集的过程中集体破坏。

“这里非常不寻常的是，这种途径被认为只是作为一种极端的压力反应触发的，但它实际上是干细胞使用的正常生理途径，”Signer说。“这强调了干细胞预防压力的重要性，这样它们才能保持健康和长寿。”

那么为什么会有这个不同的系统呢？蛋白酶体方法的一个主要优点是它可以立即分解蛋白质，产生细胞可以重复使用的氨基酸来构建新的蛋白质。但干细胞对构建新蛋白质不太感兴趣。因此，作者认为，通过将受损蛋白质的集合存储在一个地方，干细胞可能会创建自己的资源缓存，这些资源可以在以后实际需要时使用，例如受伤后或再生时。

“身体真的不能冒险失去干细胞，所以拥有这些原材料储备可以使它们更好地抵御雨天，”Signer说。“干细胞是马拉松运动员，但当情况需要时，它们也需要成为世界级的短跑运动员。”

研究结果

总之，研究表明，与大多数主要利用蛋白酶体降解错误折叠蛋白的细胞相比，HSC优先以Bag3依赖性方式将错误折叠的蛋白质运输到聚集体，并依赖于聚集体，一种选择性的自噬形式，以维持体内的蛋白质平衡。

当自噬被禁用时，HSC通过增加蛋白酶体活性进行补偿，但随着蛋白质聚集体的积累和HSC功能受损，蛋白质平衡最终被破坏。Bag3 缺乏症会钝化 HSC 中的聚集体形成，导致蛋白质聚集体积累、骨髓偏向分化和自我更新活性降低。此外，HSC老化与聚集体的严重丧失和自噬通量的减少有关。因此，蛋白质降解途径在年轻成人HSC中被专门配置，以保持蛋白质平衡和健康，但在衰老过程中变得失调。

参考资料：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.02.010

https://www.news-medical.net/news/20230321/Keeping-stem-cells-clean-and-tidy-is-an-integral-step-to-promoting-a-long-healthspan.aspx

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。