美国斯坦福大学Noah Z. Burns课题组：新型环丁二烯试剂用于分子间[4+2]环加成反应

导读

近日，美国斯坦福大学Noah Z. Burns课题组开发了一种新型的环丁二烯试剂（二乙基二氮杂双环己烯二甲酸酯），其可与一系列缺电子烯烃进行分子间的[4+2]环加成反应。同时，通过dipiperamide G的三步全合成以及产物的后期衍生化，进一步证明了反应的实用性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.3c01591）。

正文

环丁二烯（1）是一种具有价值的合成砌块，可用于构建具有张力的碳氢化合物。目前，化学家们已利用钯、镍和钴制备了金属稳定的环丁二烯加合物，其中环丁二烯-三羰基铁（2）是最主要的配合物。2氧化后生成环丁二烯（1），通过进一步的二聚化后，可生成syn-[3]-ladderdiene（3）。同时，1还可以进行分子间或分子内的[4+2]环加成反应，生成双环己烯产物4和5（Figure 1A）。值得注意的是，Snapper课题组研究表明，分子内[4+2]环加成优先于亲二烯体（dienophiles）甚至二烯烃的均二聚（homodimerization），而分子间[4+2]环加成需使用缺电子的亲二烯体。然而，使用铁-环丁二烯配合物（2）制备环丁二烯（1）也存在一些缺点，如制备过程繁琐、使用有毒的试剂、收率低、使用超化学计量的重金属氧化剂等。Masamune课题组首次利用二氮杂双环己烯6生成活性的环丁二烯（1），但从2制备6的过程也过于繁琐（Figure 1B）。受此启发，作者假设，二烷基二氮杂二环己烯二羧酸酯（8）可水解生成氧化还原活性酯9。随后，9经双电子氧化和双重脱羧反应后，生成中间体7。7释放氮气后，即可生成环丁二烯（1）（Figure 1C）。近日，美国斯坦福大学Noah Z. Burns课题组开发了一种新型环丁二烯试剂（8a），其可与一系列缺电子烯烃进行分子间的[4+2]环加成反应（Figure 1D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，以8a作为底物，先于KOH/EtOH条件下进行水解反应，随后在PhI(OAc)2/H2O条件下与富马酸二乙酯进行分子间[4+2]环加成反应，可以73%的分离收率得到双环己烯产物10a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对烯烃底物范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，一系列不同烷基取代的对称烯烃底物，均可与8a顺利反应，获得相应的产物10a-10g，收率为35-89%。其中，对于产物10c，前期的文献需7步才能合成。其次，一系列非对称取代的烯烃底物，也可与8a顺利反应，获得相应的产物10h-10j和10m-10q，收率为37-61%。此外，一系列对称的环状烯烃底物，也与体系兼容，获得相应的产物10k-10l，收率为75-96%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对8a的合成进行了扩展（Scheme 1）。以市售的2-吡喃酮11与偶氮二甲酸二乙酯12作为初始底物，在甲苯溶剂中100 °C加热反应，可以53%的收率得到二氢哒嗪13。13在350 nm光辐射下进行4π电环化反应，可以71%的收率得到目标产物8a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Dipiperamide G的全合成（Scheme 2）。Dipiperamide G（14）是一种二酰胺类天然产物，从东南亚的Piper retrofractum果实中分离出来，对5178Y小鼠淋巴瘤细胞表现出适度的细胞毒性。烯烃衍生物di(piperidyl)fumarate在上述的标准条件下反应，可以85%的收率得到关键的中间体10f。10f在OsO4/NMO/PhI(OAc)2条件下进行氧化断裂，可生成二醛中间体，其可与三苯基膦氢溴酸盐在NaHMDS /THF条件下进行双重Wittig烯化反应，以两步32%的总收率得到dipiperamide G（14）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

后期衍生化实验的研究（Scheme 3）。首先，10a在H2/Pd/C条件下进行氢化反应，可以91%的收率得到环己烷衍生物15。10a在水合肼/PhI(OAc)2条件下进行还原反应，可以91%的收率得到双环己烷衍生物16。10a在m-CPBA条件下进行环氧化反应，可以76%的收率得到环氧化物17。17在BHT条件下进行热裂解反应，可以95%的收率得到氧杂䓬衍生物18，syn:anti为2:1。10a与乙烯可进行开环交叉复分解以及Cope重排反应，可以55%的收率得到环辛二烯19。10a在Grubbs-III条件下进行开环复分解聚合反应，可以65%的收率得到聚合物20。10a与六氟苯在254 nm日光照射条件下进行光化学环加成/电环闭合串联反应，可以45%的收率得到多氟化合物21。10a与四氯噻吩二氧化物进行Diels-Alder环加成反应，可以82%的收率得到多氯化合物22。其次，以8a可与Br2进行双溴化反应，生成二溴中间体23。23在使用DBU进行消除反应，可以两步48%的总收率得到单溴化合物24。24与富马酸二乙酯在标准条件下反应，可以70%的收率生成溴代环丁烯26a和26b的混合物，比例为2:1。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国斯坦福大学Noah Z. Burns课题组开发了一种在温和条件下能够生成环丁二烯且易得的无金属试剂，可与一系列缺电子烯烃进行分子间的[4+2]环加成反应。同时，通过dipiperamide G的三步全合成以及产物后期的衍生化，进一步证明了反应的实用性。

论文信息：

A Metal-Free Cyclobutadiene Reagent for Intermolecular [4 + 2] Cycloadditions

Benjamin R. Boswell, Carl M. F. Mansson, Gabrielle E. Cabrera, Calvin R. Hansen, Allen G. Oliver, Noah Z. Burns

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c01591

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