中国部分地区AHI感染者耐药率高达33.9%，需快速启动ART！丨专家述评

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我国HIV急性期感染者的高TDR和低预防使用率现状亟需改善

联合国艾滋病规划署（UNAIDS）于2020年提出“95-95-95”目标以终结HIV大流行，我国经过多年的努力，科学决策和多方协作，截至2020年，我国确诊HIV感染、启动抗反转录病毒治疗（ART）和达到病毒学抑制的比例的分别已经提高到了79%、93%和96%。由此可见，在第一个“95”——确诊HIV感染的目标上，还有较大的提升空间。

在HIV感染的发展过程中，急性期是早期阶段，病毒快速增殖并扩散至全身，病毒载量急剧升高，CD4细胞计数显著下降，疾病进展迅速。

鉴于在HIV感染急性期（Acute HIV Infection，AHI）阶段可能不能及时检测到HIV-1特异性抗体，因此隐蔽性强，急性反转录病毒综合征（ARS）症状不具有特异性，易被误认为是其他病毒性疾病（如流感）感染，诊断需结合流行病学史、抗原/抗体筛查、核酸检测和Western Blot（WB）综合判断，且时间窗窄（感染后6个月内[1]），因此也容易错过[2]。然而，此阶段的HIV传染性是慢性感染期的10-26倍，导致的新发感染占比38%-50%[3,4]。

因此，了解我国新诊断的急性期HIV感染者的特征，对提高早诊早治非常重要。本期，我们特邀深圳市第三人民医院的何云教授，介绍由他们团队开展的一项在深圳开展的HIV感染急性期真实世界回顾性研究，该研究观察了急性期感染者暴露前预防（PrEP）和暴露后预防（PEP）的使用情况以及传播性耐药（TDR）的流行率。本研究发表于Chinese Medical Journal [5]。何云教授还在研究结果的基础上，结合临床实践经验，探讨了急性期感染者的ART启动时机与方案选择。

这项研究在深圳市第三人民医院艾滋病门诊开展，纳入了2021年1月至2022年3月间门诊新确诊的87例HIV急性感染者。

参与者的中位年龄为29.0岁，男性占比96.6%（84/87），88.5%（77/87）通过同性性行为感染。15例参与者（17.2%）报告了固定性伴侣，其中9例（60.0%）的伴侣已知HIV阳性。只有28.7%（25/87）的参与者自我报告在高风险暴露过程中使用了安全套，12.6%（11/87）报告在一次高风险暴露后持续进行未保护的同性性行为。

54.0%（47/87）的参与者经HIV RNA检测阳性确诊，32.2%（28/87）经明确的WB结果确诊，13.8%（12/87）有不确定的WB结果和HIV RNA检测阳性结果。70例WB结果可用的参与者中，有21例（30.0%）存在p31条带，表明已经完成了HIV抗体转化。

参与者诊断时的中位HIV RNA为376,000拷贝/mL，潜在高风险暴露和初次HIV抗体、WB和HIV RNA检测阳性之间的中位时间间隔分别为30.0、35.5和42.5天。综合这些发现，ARS的早期识别、快速HIV抗体检测和HIV RNA检测有助于HIV急性感染期的早期诊断。

54.0%（47/87）的参与者报告了ARS，潜在高风险暴露与发生ARS之间的中位时间间隔为12.0天，常见的体征和症状包括发热、皮疹、喉咙痛、淋巴结肿大、腹泻和疲劳。参与者中还出现了1例反流性食管炎、1例横纹肌溶解、1例心肌炎和2例急性肾损伤。

在耐药方面，56例参与者接受HIV基因型耐药检测（GRT），其中6例（10.7%）存在核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）耐药突变，包括4例M184V、1例M184V/I和1例L210W，14例（25%）存在非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）耐药突变，5例（8.9%）存在蛋白酶抑制剂（PI）耐药突变。6例同时存在NRTI和NNRTI耐药突变。25例可用的整合酶抑制剂（INSTI）GRT结果中没有发现INSTI耐药突变。

参与者的总TDR为33.9%（19/56）。显著高于此前研究报道中国TDR 2.0%-15.0%的流行率[6,7]，这可能与HIV感染者处于急性感染期有关，急性期HIV处于高复制期，耐药检测的敏感度更高，TDR率一般高于慢性感染阶段[8]。尽管部分耐药突变会在进入慢性感染阶段后衰减至GRT阈值以下，但仍可能作为低频率耐药突变存在，增加耐药风险。

耐药突变不仅可能限制新诊断HIV感染者的ART选择，而且增加病毒学失败风险。从群体层面来看，TDR可能是实现“95-95-95”新目标的决定性障碍因素之一。本研究中，4例有PrEP和PEP使用史的HIV感染者存在TDR，L10I和V179D/E突变的同时存在表明耐药突变是由性伴侣传播的，未来，TDR可能会持续呈上升趋势。

在治疗方面，参与者启动ART的中位时间为高风险暴露后的45.0天，大部分（57.5%）选择了单片制剂方案（STR）作为初始方案 [32例为比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（B/F/TAF）]，18例为艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（E/c/F/TAF）]。12周后，仅有7例未达病毒学抑制（HIV RNA＞500拷贝/mL），其中4例为2 NRTI+NNRTI，2例为2 NRTI+洛匹那韦/利托那韦（LPV/r），1例为E/c/F/TAF，使用B/F/TAF方案的参与者均达到病毒学抑制。

参与者的CD4细胞计数相比基线显著增加（355.4 ± 139.9 vs. 537.9 ± 186.8个/μL，p＜0.0001），CD8细胞计数显著下降（1861.0 ± 1321.0 vs. 995.0 ± 458.8个/μL，p＜0.0001），CD4/CD8比值大幅升高（0.33 ± 0.26 vs. 0.85 ± 0.67，p＜0.0001）。

图 参与者基线和启动ART后12周的CD4、CD8细胞计数，及CD4/CD8比值变化

本研究中急性期感染者ART启动时间较晚，从公共卫生学角度，这增加了HIV传播风险，既往研究发现大约50%的新发性途径HIV感染者，都是与HIV急性期和早期感染者发生性行为暴露而导致感染。从感染者个人角度，急性感染期快速启动ART也有助于病毒快速抑制和免疫改善，以及改善急性期症状、降低病毒载量调定点、减小病毒储存库、减少病毒株传代、降低炎症水平和保护淋巴组织的完整性等[3]。

急性期感染者的ART方案选择与常规ART同样，但更强调能够快速降低病毒载量和高耐药屏障的方案，包括含INSTI的方案和增效PI（bPI）的方案。

《中国艾滋病诊疗指南（2021版）》、欧洲艾滋病临床学会（EACS）发布的指南和美国卫生与人类服务部（DHHS）发布的指南均将B/F/TAF作为快速启动ART的推荐方案[1,9-10]。DHHS指南明确指出，若在启动ART前未获得GRT和HLA B*5701检测结果，ART方案应选择B/F/TAF或DTG+TAF/TDF+FTC/3TC或增效达芦那韦（bDRV）+TAF/TDF+FTC/3TC，耐药屏障较低的方案不适合用于快速启动。

在2023反转录病毒及机会性感染会议（CROI 2023）上，中国的一项全国性开放标签随机对照试验结果也显示，快速启动ART的患者留存率（92.6%）高于非快速启动（86.9%）（p=0.053），使用B/F/TAF作为快速启动方案相比依非韦伦+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯（EFV+3TC+TDF），病毒学抑制（HIV RNA＜50拷贝/mL）率显著更高（93.5% vs. 74.7%，p＜0.001）[11]。

启动ART后，需要进行治疗后评估，强调在治疗后4周、12周必须进行病毒载量检测，并且急性期感染者在治疗依从性方面存在挑战，如，因无症状等原因对诊断存在怀疑而对治疗存在顾虑，因此需要进行持续地依从性教育和评估，确保治疗效果。

从本研究中急性期感染患者的预防方案使用来看，参与者中分别只有4例（4.6%）和3例（3.4%）报告了在潜在高风险暴露前后使用过PrEP和PEP，7例中有4例在使用预防药物前进行过HIV抗体检测，1例使用多替拉韦（DTG）作为PEP，而这并非是标准的PEP方案；患者均使用富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨（TDF/FTC）作为PrEP方案，总体看来，在这7例患者中，只有2例按照用药指南的方法使用了PrEP/PEP。

此外，只有17例（19.5%）参与者报告了PrEP和PEP使用史，而其中仅有6例服用了医生推荐的药物，不但如此，PrEP和PEP的既往知晓率也只有41.4%（36/87）。

这表明，急性期感染者由于对PrEP和PEP知晓率、使用率和规范使用率均低，对正确的预防药物的了解也存在明显不足，使得HIV暴露和感染的风险大幅增加。

总体而言，这项研究显示出了中国HIV急性感染期感染者以男男性行为者为主，TDR率较高，PrEP和PEP知晓率和使用率低且使用不当，需要提高男男性行为者的预防策略知晓率和正确使用率，以及重视基因型耐药检测和耐药突变的监测。

专家点评

深圳市第三人民医院

何云教授

HIV急性感染期是HIV感染的早期阶段，此阶段内确诊并快速启动ART既有利于改善感染者预后，也有利于遏制HIV的传播，是HIV防治框架中的重要环节之一。目前的临床实践中，急性感染期的诊断率和治疗率并不理想。

我们的研究表明，首先，在高危人群中收集详细的流行病学史，有助于确定关键人群；其次，在医疗机构中推广快速HIV抗体自检试剂盒和HIV RNA检测有利于改善急性期的检测和确诊；第三，需要持续在高风险人群中推广规范实施PrEP和PEP；最后，极高的TDR率对目前以NNRTI为主的免费ART方案提出了挑战，我们需要重视对治疗前耐药的监测，而且应为感染者选择耐药屏障更高、降低病毒载量更快、适合快速启动的ART方案。

另外，研究纳入的感染者绝大多数为性传播感染，高达88.5%为男男性行为者，且高风险暴露的频率较高，因此，需要加强对高风险人群的科普宣教，提高安全套预防药物使用的认知，培养定期自检意识，在发生高暴露风险行为后近期出现ARS相关症状时积极就诊，完整报告流行病学史，如确诊，则应调整心态，快速启动ART并保证高依从性和定期病毒载量监测，以快速达到病毒学抑制和减少HIV传播。为此，我们深圳市第三人民医院感染与免疫科王辉教授牵头组织编写和下发了《HIV急性感染期诊疗管理专家共识》，强调加强对广大基层医务人员的艾滋病诊疗相关知识培训，尤其对HIV急性感染期诊断的知识普及。

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参考文献：

[1] 中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南(2021年版)[J]. 中国艾滋病性病杂志, 2021, 27: 1182-1201.

[2] 中国性病艾滋病防治协会艾滋病药物预防与阻断专委会, HIV急性感染期诊疗管理专家共识[J]. 中国艾滋病性病杂志, 2022, 28(6): 730-734.

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[9] EACS. Guidelines Version 11.0, October 2021. Available at: http://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html. Accessed: July 2022.

[10] DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV. 2022. Available at: http://aidsinfo.nih.gov/guidelines. Accessed: July 2022.

[11] Shiyun Lv, et al. CROI 2023, Seattle, WA. Poster 521.

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