上海师范大学邓清海课题组Angew. Chem.：一种新型简单通用的非环高碘硝酸酯化试剂

导语

硝酸酯类化合物在医药、含能材料、有机合成砌块等领域中有着广泛的应用。目前虽然已有一些硝酸酯化反应被开发出来，但仍有很多局限和不足，主要包括：1）无法规避混酸体系或者当量金属试剂；2）反应选择性差、底物范围窄；3）底物需要预活化。基于绿色和可持续化学的发展理念，开发新型硝酸酯化试剂以实现高效的硝酸酯化反应是亟待解决且富有挑战性的课题。近日，上海师范大学邓清海教授课题组在该领域取得进展，相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202302521）。

前沿科研成果

一种新型简单通用的非环高碘硝酸酯化试剂

一氧化氮（NO），1992年被Science评为年度明星分子，是参与各种生理和病理过程的核心信号分子。1998年，Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro和Ferid Murad因发现NO是心血管系统的信号分子而获得诺贝尔医学或生理学奖。硝酸酯作为最有效的NO供体之一，已被广泛应用于药物和生物活性化合物（图1a）。此外，将硝酸酯基引入药物分子生成相应的“杂合药物（hybrid drug）”，可以在提高药效的同时明显降低药物的毒副作用（图1b）。此外，硝酸酯还被用作含能材料和有机合成砌块。因此，硝酸酯类化合物受到了有机化学家和药物学家的广泛重视，开发从简单原料出发高效合成硝酸酯的新方法具有潜在的社会经济价值。近日，上海师范大学邓清海教授课题组设计合成了一类新型非环高碘硝酸酯化试剂，开发了一系列安全、高效、快捷的硝酸酯化反应。

图1. 硝酸酯药物和NO-药物杂合分子（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

传统的方法都需要预先官能团化的起始材料或苛刻的反应条件，主要包括醇的混酸硝化、使用硝酸盐离子源对环氧化合物的开环硝酸酯化反应和烷基(拟)卤化物与金属硝酸盐的亲核取代反应。硝酸铈铵（CAN）是一种易得的硝酸酯化试剂，已成功应用于各种硝酸酯化反应，如苄基C-H键硝酸酯化反应和烯烃硝酸酯化（双功能团化）反应（图2a）。然而，由于CAN较强的氧化性，底物范围严重受限。最近，在钯催化的C-H键活化体系中，以亚硝酸叔丁酯/氧气、硝酸银、九水合硝酸铁为硝酸酯源，可实现含导向基团的酰胺、肟或醇的β-甲基的C-H键硝酸酯化反应（图2b）。随着对高价碘试剂应用的研究，邓清海教授课题组在2020年使用环状高碘硝酸酯化试剂1发展了首例锌催化的β-酮酯/β-酮酰胺的不对称硝酸酯化反应，取得了最高78% ee值的阶段性结果（图2c）；四川大学的冯小明院士团队于2022年利用著名的冯氏手性配体将反应优化至最高为97%的ee值（图2c）。Katayev教授课题组在2020年利用试剂1开发了1,3-二羰基化合物的非不对称硝酸酯化反应。尽管试剂1在硝酸酯化反应中取得了上述结果，但仍有活性不足、底物范围不广的问题。例如，当氧化吲哚为底物时，只有在光催化条件下才能发生相应的硝酸酯化反应（图2c）。

图2. 硝酸酯化试剂在硝酸酯化反应的应用（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，从廉价的二乙酸碘苯或芳基碘出发，以硝酸为原料，成功合成了一类新型非环高碘硝酸酯化试剂（图3），对于不同官能团取代的试剂来说，都可以用两种方法得到，并且都能以相当可观的收率放大到10克以上的规模。为了评估该类试剂的安全性能，作者对其进行了差示扫描量热仪（DSC）和感度测试。DSC测试结果显示，该类试剂的分解温度都低于试剂1，其稳定性与芳基上的取代基效应密切相关，随着吸电子能力的增强，对应试剂的稳定性逐渐增强。对试剂2a的感度测定结果显示，其撞击感度（IS）为4 J，摩擦感度（FS）为120 N，这意味着该试剂是敏感的，在合成、储存和使用时都应注意安全。

图3. 新型非环高碘硝酸酯化试剂的合成（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到一系列非环高碘硝酸酯化试剂后，作者对该试剂参与的无金属催化反应进行探索发现（图4）：通过试剂和相应底物在溶剂中的简单混合，数分钟内即可高效实现1,3-二羰基化合物、β-萘酚、氧化吲哚的直接硝酸酯化，相较于环状高碘试剂1（产率标记为蓝色），反应优势显而易见。

图4. 非环高碘硝酸酯化试剂参与的无金属催化反应（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通过环丙醇及其衍生物的C-C键开环断裂制备β-官能团化的羰基化合物的策略，近年来受到越来越多的关注。作者又以环丙基硅醚的开环硝酸酯化为例对反应条件和底物适用性进行了拓展（图5），结果表明，反应对各类官能团如烷基、烯基、芳基、卤素、醚、酯、磺酰胺、酰亚胺、三氟甲基等均有很好的兼容性。虽然利用2a作硝酸酯源，该反应对呋喃、噻吩等底物的反应收率较低，但通过改用更温和的试剂2d，其收率可以得到明显的提升，可见该类非环硝酸酯化试剂的活性是可调的。利用该方法，还可以快速地将硝酸酯片段引入到亚麻酸、吉非罗齐、丙磺舒、伊索克酸、吐纳麝香、阿司匹林、萘普生和布洛芬等结构中，充分显示了该非环高碘硝酸酯化试剂的优势。

图5. 环丙基硅醚开环硝酸酯化反应制备β-硝基氧基酮（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者结合控制实验、理论计算及前期研究工作的结果，提出了该反应的机理（图6）。环丙基硅醚和试剂2a在锌离子的催化下释放TMS2O，生成中间体E，然后发生选择性开环硝酸酯化反应得到生成相应的有机硝酸酯。

图6. 环丙基硅醚开环硝酸酯化的反应机理（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了解释开环选择性的决定因素，作者以R2分别为甲基和苯基为例进行了DFT计算（图7），结果显示：R2为苯基时，裂解生成碘自由基F的同时发生开环生成更稳定的含苄基自由基的G；R2为甲基时，裂解生成碘自由基F和氧自由基G´，F对G´进行选择性自由基开环得到相应的有机硝酸酯。二者的裂解能垒均低于20 kcal/mol，这表明该步骤可以在室温下快速进行，与实验结果一致。

图7. 环丙基硅醚开环硝酸酯化的关键反应过程的DFT计算结果（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上所述，上海师范大学邓清海教授课题组成功发展了一类结构稳定、活性可调的硝酸酯化试剂，并开发了一系列安全、高效、快捷的硝酸酯化反应，在有机合成及药物合成上有着广阔的应用前景。

该研究成果近期发表于Angewandte Chemie International Edition上，论文通讯作者为上海师范大学邓清海教授，第一作者为上海师范大学2021级博士生成轩，第二作者为上海师范大学2021级硕士生殷权，反应机理计算部分由武汉大学钟成老师和硕士研究生彭禄军完成。该工作受到国家自然科学基金（21772122）、上海市自然科学基金（22ZR1445200）、上海市“曙光计划”项目（20SG44）的支持。

论文信息：

Simple and Versatile Nitrooxylation: Noncyclic Hypervalent Iodine Nitrooxylating Reagent.

Xuan Cheng, Quan Yin, Yu-Xuan Jiang, Ling-Feng Jiang, Si-Yuan Li, Yi-Fei Cheng, Xin-Chang Sun, Lujun Peng, Cheng Zhong, and Qing-Hai Deng*

Angew. Chem. Int. Ed.2023, e202302521.

课题组简介

课题组的研究方向主要集中在：1）新型配体的设计、合成及应用；2）高价碘参与的有机反应及其不对称研究；3）金属催化的C-N键的构建。课题组现有博士生2名，硕士生10名，已完成培养硕士生22名。

邓清海教授简介

邓清海，上海师范大学教授，博士生导师。2003年于武汉大学化学与分子科学学院获理学学士学位；2009年于中国科学院上海有机化学研究所获理学博士学位，师从支志明院士；2010-2012年获德国洪堡基金会资助于德国海德堡大学从事博士后研究，2012-2014年获海德堡大学和巴斯夫公司资助于海德堡催化研究实验室从事博士后研究；2015年以上海市“特聘教授”的身份加入上海师范大学。建立课题组以来，先后入选上海市东方学者、上海市青年科技启明星计划、上海市青年拔尖人才计划、上海市曙光学者计划。主持国家及上海市科研项目多项，以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Acc. Chem. Res.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.等国际期刊上发表论文30余篇，申请中国专利11项、授权专利5项。

邀稿

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