Angew：通过对映选择性去对称化催化不对称合成轴手性二芳基醚

导读

近日，上海科技大学杨晓瑜课题组开发了一种有机催化的对映选择性去对称化策略，实现了二芳基醚阻转异构体的高效催化不对称合成。其中，通过手性磷酸催化对称的1,3-苯二胺型底物的不对称亲电芳胺化反应，可以优异的收率和对映选择性获得一系列二芳基醚阻转异构体。此外，通过后期的衍生化，可进一步合成一系列结构多样且新颖的含氮杂芳烃的二芳基醚阻转异构体。文章链接DOI：10.1002/anie.202300481

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

阻转异构体结构单元广泛存在于天然产物、药物、手性催化剂和配体中。例如，在众所周知的抗生素万古霉素（Vancomycin）中，环肽苷元含有一个阻转异构二芳基和两个阻转异构二芳基醚单元（Figure 1a）。与常规的二芳基阻转异构体不同，二芳基醚阻转异构体代表了一种耐人寻味的旋转对映异构体（atropisomerism），其具有独特的双重轴手性。 请特别留意今天的化学加头条。

最近，化学家们在催化不对称合成(杂)二芳基阻转异构体以及其它非二芳基阻转异构体方面取得了巨大进展，而不对称有机催化已经成为构建轴向手性阻转异构体最为有效的方法之一。然而，对于二芳基醚型阻转异构体的不对称合成仍未得到有效的探索。2008年，Clayden课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3234.）开发了一种使用手性亚砜助剂的动态拆分方法，实现了阻转异构二芳基醚的不对称合成。目前，对于轴手性二芳基醚的催化对映选择性合成仅有两例报告。2010年，Turner和Clayden课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 7010.）首次实现了二芳基醚阻转异构体的催化对映选择性合成，涉及二醇或二醛通过不对称氧化还原反应进行生物催化的对映选择性去对称化过程（Figure 1b）。然而，由于该方法的固有性质，该反应仅获得一种阻转异构体二芳基醚产物。2018年，Gustafson课题组（Synlett 2018, 29, 2155.）首次利用有机催化剂实现了阻转异构二芳基醚的对映选择性合成，涉及通过手性相转移催化进行sp2-烷基化的过程，但存在底物范围有限以及对映选择性偏低等问题（Figure 1c）。在本文手稿的准备过程中，钟富国与曾晓飞课题组（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, e202216534）报道了一种优雅的动态动力学拆分方法，以非手性二醛为底物，通过有机催化不对称转移氢化（ATH），可以高收率（高达79%）和高对映选择性（高达99%ee）得到轴手性二芳基醚（Figure 1d）。近年来，杨晓瑜课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 23598;iScience 2019, 22, 195;Chem. Commun. 2020, 56, 6201;Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201064.）开发了一系列手性磷酸（CPA）催化芳香胺与市售偶氮二羧酸酯（azodicarboxylates）的不对称亲电胺化反应，实现了一系列阻转异构体的对映选择性合成，如二芳基阻转异构体、非二芳基C-N阻转异构体和平面手性大环。近日，杨晓瑜课题组开发了一种有机催化的对映选择性去对称化策略，实现了二芳基醚阻转异构体的高效催化不对称合成。同时，通过后期的衍生化，可合成一系列结构多样且新颖的含氮杂芳烃的二芳基醚阻转异构体（Figure 1e）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以二芳基醚1a与偶氮二羧酯2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以A9（5 mol%）作为催化剂，4Å MS作为添加剂，在CHCl3溶剂中-10 oC反应12 h，可以95%的收率得到产物3a，ee为98%。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，当底物1中的R1为一系列不同电性取代的苄基与2-萘基甲基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3l，收率为95-99%，ee为95->99%。当底物1中的R1为异丙基、环己基、环丁基、-CH2iPr以及-H时，均与体系兼容，获得相应的产物3m-3q，收率为86-98%，ee为84-97%。其次，当底物1中的R2为乙基、苄基、环已基、环丁基以及对或间位含有不同电性取代的芳基以及二取代的芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3r-3ac和3ae-3af，收率为80-99%，ee为79-98%。然而，底物中的R2为邻位含有甲氧基取代的芳基时，由于空间位阻导致对映选择性大幅下降，如3ad。此外，当底物2中的R为-p-Cl-Bn、-Et和-iPr时，均与体系兼容，获得相应的产物3ag-3ai，收率为82-92%，ee为85-98%。

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紧接着，作者对阻转异构体的构型稳定性进行了研究（Figure 2）。研究表明，产物3a和3o具有相似的外消旋半衰期和旋转能垒。有趣的是，当将产物的N-烷基去除后（3q），外消旋半衰期进一步降低至11.9 h，但旋转能垒不变。然而，当将产物中的邻位甲基改为苯基（3v）时，外消旋半衰期降低至1.0 h，但旋转能垒稍微有所降低。

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此外，作者还对通过对照实验进一步研究了底物中N-取代对于反应的影响（Scheme 1a）。研究发现，N-Bz-和N-(4-Me-Ph)-取代的底物4a和4b在标准条件下未能生成所需的C-H胺化产物，表明了N-取代的电子性质对反应至关重要。其次，使用具有两个不同N-取代（苄基和芳基）的外消旋二芳基醚rac-4c与2a进行反应时，可以45%的收率和97%ee得到产物5c，并以54%的收率和89%ee回收未反应的底物(R)-4c，实现了动力学拆分（Scheme 1b）。同时，含有一个N-芳基取代的外消旋二芳基醚4d也适用于该KR反应，可以55%的收率和90%ee得到产物5d，并以43%的收率和98%ee回收未反应的底物(R)-4d。

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最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。首先，克级规模实验，同样能够以82%收率和95%ee得到产物3p（Scheme 2a）。其次，3p可进行多种衍生化（Scheme 2b）。3p在碱性条件下，可实现N-N’键的断裂，可以82%的收率和95%ee得到产物6p。3p经亲电溴化以及在碱性条件下去除肼基团，可以72%的收率和95%ee得到产物7p。3p在氢化条件下可生成含有氨基取代的中间体8p，可进一步合成多种杂环化合物9p-12p，收率为65-88%，ee为97->99%。类似地，3m经氢化后可生成含有1,2-苯二胺的产物8m，其经NaNO2处理后，可以83%的收率和86%ee得到苯并三唑衍生物12m（Scheme 2c）。此外，3q在氢化条件下反应后，可与1,2-己二酮在Bi(OTf)3条件下进行缩合反应，可以83%的收率和90% ee得到四氢呋喃衍生的二芳基醚衍生物13q（Scheme 2d）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

上海科技大学杨晓瑜课题组开发了一种有机催化的对映选择性去对称化策略，实现了二芳基醚阻转异构体的高效催化不对称合成。同时，该反应具有底物范围广泛、官能团兼容性高、收率优良、对映选择性出色等特点。此外，外消旋二芳基醚底物的动力学拆分也适用于该方法，具有高选择性因子（s高达198）。手性二芳基醚产物的热外消旋实验表明，这些化合物具有良好到优秀的构型稳定性，确保这些结构新颖的轴向手性分子的进一步应用。最后，通过克级规模实验以及后期的衍生化，进一步证明了反应的实用性。

文献详情：

Hanyang Bao, Yunrong Cheng, Xiaoyu Yang*. Catalytic Asymmetric Synthesis of Axially Chiral Diaryl Ethers through Enantioselective Desymmetrization. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/ 10.1002/anie.202300481