大家都知道,尼古丁是各类香烟产品中的主要成分之一,也是影响人类健康的“万恶之源”:能让人上瘾,诱导癌症等多种疾病。
但令人震惊的是,近日中国科学院深圳先进技术研究院研究团队在生物学顶刊《Nature》子刊上发表文章颠覆了这一观点,揭示了尼古丁的奇妙抗衰功效[1]。
尼古丁最早是从烟草中发现的,而尼古丁主要承包了烟草的成瘾等不良反应[2],在尼古丁发挥生理功能时,离不开在人类大脑中广泛分布的一种受体:nAChRs。
nAChRs在大脑成熟和认知等过程中发挥关键作用[3],而尼古丁能和nAChRs结合,激活nAChRs,并刺激大脑中多巴胺等神经递质的释放[4]。多巴胺能给人带来快乐,在尼古丁和nAChRs的努力下,吸烟带来的愉悦感充斥四肢百骸,让吸烟者欲罢不能。
图注:尼古丁通过和nAChRs结合促进多巴胺的分泌
除此之外,尼古丁被证明有破坏基因组、破坏细胞代谢过程、增加癌基因表达、灭活抑癌基因和支持肿瘤微环境等能力,可诱导多种癌症和其他疾病[5]。
尼古丁对人类的伤害“罄竹难书”,但也正是这样不堪的尼古丁,在我国研究者们的帮助下成功扳回一局,开始在抗衰届挂上名号。
在本项研究中,尼古丁发挥了超乎想象的积极作用:不仅能降低死亡率,还能改善老年小鼠的认知功能、糖代谢等多方面衰老表征。
No.1
死亡率降低近40%,衰老情况全面改善
研究者们给小鼠的饮用水中添加了2μg/ml的尼古丁,在喂养了6-12个月后,这些小鼠取得了“脱胎换骨”的变化。
首先,从10月龄开始(约为人类中年),实验组小鼠和对照组小鼠之间的差距渐显:尼古丁干预的小鼠死亡率显著低于等同年龄的对照组小鼠,到16周(约为人类老年开端)的时候,对照组小鼠仅剩54.17%存活,而尼古丁干预组小鼠还有91.67%存活(每组各24只小鼠)。
图注:2组小鼠生存曲线
尼古丁干预下,小鼠死亡率降低的同时,它们的心脏、肝脏、肌肉等组织中细胞端粒延长,和端粒长度密切相关的TPP1、POT1、TRF2、RAP1等相关因子的表达也得到了改善。
图注:小鼠各组织细胞端粒得到大幅延长
尼古丁还改善了老年小鼠的年龄相关葡萄糖代谢亢进症状,在小鼠的大脑、心脏等组织器官中,衰老所致的高糖代谢状态在尼古丁的干预下得到缓解;在老年小鼠的大脑中,尼古丁还能调节多种神经相关基因的表达,改善了神经发生、炎症、认知障碍和焦虑等情况。
图注:尼古丁干预对老年小鼠认知和情绪的影响
No.2
换条通路,会到达完全不同的终点
尼古丁在小鼠身上表现出显著的抗衰效果,为此,研究者们也从分子机制的角度详细解释了原因:尼古丁可以激活NAD+合成酶NAMPT,从而提高NAD+水平,发挥抗衰功效。
NAD+是参与细胞能量转化和细胞代谢的重要物质,随着年龄增长,NAD+合成酶NAMPT因为被乙酰化而失去活性,导致NAD+合成大受影响,这也是NAD+水平不断下降的原因之一。
此时,就需要仰仗另一种关键物质SIRT1为NAMPT解除乙酰化,才能维持活性,但是SIRT1和NAMPT之间的“合作”也随着年龄的增长不断减少。
本文中,尼古丁正是针对这个过程展开其抗衰作用。
图注:SIRT1给NAMPT去乙酰化,促进NAD+的生成,NAD+刺激sirtuins活性上升
研究人员检测到,尼古丁干预的小鼠体内,NAMPT的活性显著提升,NAD+前体NMN和NAD+的水平也有所增益。同时,NAD+含量提升后,其后续下游相关通路的激活如长寿蛋白sirtuins等也得到提升。
图注:尼古丁促进SIRT1和NAMPT的结合,并提高NAMPT活性
进一步研究发现,尼古丁与其说是对NAMPT的激活,不如说是对SIRT1-NAMPT相互作用的促进。虽然尼古丁并不会影响SIRT1的表达和活性,但能促进SIRT1和NAMPT结合并发挥去乙酰化作用,继而激活NAMPT。
在尼古丁作用于SIRT1和NAMPT的同时,它的成瘾和致病通路——nAChRs通路却毫无反应,也就是说,在促进健康延寿的时候,尼古丁不会导致上瘾或其他疾病。
图注:本研究中nAChRs表达与对照组之间没有差异,尼古丁的NAMPT活化作用与nAChRs无关。蓝色为对照,红色为尼古丁组
这项研究所揭示的尼古丁抗衰延寿潜力令人惊讶,但其实之前就有研究陆续为尼古丁“洗白”,比如:
2007年,有研究显示尼古丁具有抗炎和抗细胞凋亡的特性[6-7];
2008年,有研究表示尼古丁能改善人和动物的认知功能[8];
2010年,有研究显示尼古丁对促炎细胞因子的表达有抑制作用[9];
2011年,有研究表示尼古丁对肥胖和溃疡性结肠炎有改善作用[10];
尼古丁究竟是能延缓衰老的“天使”,还是会造成上瘾诱发疾病的“恶魔”?
很简单,任何不谈剂量对效果或毒性的讨论都是耍流氓。
在本项研究中,在10ng/ml浓度及以下,尼古丁能随浓度的增加促进细胞生产更多的NAD+,但是当浓度上升到100ng/ml时,尼古丁带来的优势已经完全消失,当浓度达到500ng/mg,细胞的NAD+生产水平还不如不加尼古丁。
图注:不同浓度尼古丁对NAD+生产的影响
同样,这项研究在小鼠身上取得积极抗衰效果的尼古丁剂量为2μg/ml,且通过口服给药,因为经过在肠胃道中的慢慢吸收和在肝脏中的快速代谢,血液中的尼古丁含量低至仅0.25ng/g。
而在之前的很多文献中,当尼古丁给药浓度提升到100μg/ml,或者直接将小鼠置于烟草燃烧的烟雾中让小鼠吸入模拟人类吸烟情况(尼古丁摄入量也很高),则大多会得出“致病诱癌”的消极结果[4]。
图注:小鼠烟雾吸入实验
低剂量抗衰延寿,高剂量致病诱癌,尼古丁表示,没毛病。
人类吸烟时,尼古丁可通过小气道和肺泡等快速吸收,数秒钟就能到达大脑[4],血浆浓度最高可达100ng/ml[11],也就是本项研究中小鼠血尼古丁浓度的400倍,显然属于“高浓度给药”的那一种,可想而知,带来的影响大概率是消极的。
而且,除了自行吸烟摄入,二手烟也是非吸烟者的主要尼古丁来源,其摄入剂量甚至可能不比亲自吸烟低[12],所以自己吸烟和让别人吸二手烟都会造成不良影响。
尼古丁抗衰延寿,尼古丁也能上瘾致病。
也许有一天,尼古丁能冲破人体临床的界限,成为抗击衰老的利器之一。但是如果试图通过吸烟获得尼古丁的抗衰效果,只会得不偿失。
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参考文献
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[2] Malińska, D., Więckowski, M. R., Michalska, B., Drabik, K., Prill, M., Patalas-Krawczyk, P., Walczak, J., Szymański, J., Mathis, C., Van der Toorn, M., Luettich, K., Hoeng, J., Peitsch, M. C., Duszyński, J., & Szczepanowska, J. (2019). Mitochondria as a possible target for nicotine action. Journal of bioenergetics and biomembranes, 51(4), 259–276. https://doi.org/10.1007/s10863-019-09800-z
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[7] de Jonge, W. J., & Ulloa, L. (2007). The alpha7 nicotinic acetylcholine receptor as a pharmacological target for inflammation. British journal of pharmacology, 151(7), 915–929. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0707264
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[11] Centner, A. M., Bhide, P. G., & Salazar, G. (2020). Nicotine in Senescence and Atherosclerosis. Cells, 9(4), 1035. https://doi.org/10.3390/cells9041035
[12] Okoli, C. T., Kelly, T., & Hahn, E. J. (2007). Secondhand smoke and nicotine exposure: a brief review. Addictive behaviors, 32(10), 1977–1988. https://doi.org/10.1016/j.addbeh.2006.12.024
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