呼吸道病毒感染中机体免疫反应，免疫致病以及感染后修复

新发和再现的烈性呼吸道病毒感染对于全球公共卫生安全、经济和国际秩序构成严峻威胁。例如2020年初，由SARS-CoV-2引起的COVID-19新型冠状病毒肺炎至今依然在全世界范围内对人类的健康和经济活动造成巨大的影响。

呼吸道病毒主要感染宿主气道和肺泡腔内的上皮细胞并在其中进行有效复制，从而导致肺损伤，同时宿主会启动协调的先天免疫和适应性免疫反应，以抵御病毒并促进炎症消退和修复受损的肺组织。然而，功能失调的宿主免疫反应或许会引发严重的急性疾病甚至全身性的病理性反应、阻碍肺组织修复和/或导致随后的慢性组织后遗症（图1）。更好地了解宿主抗病毒免疫反应、免疫病理和肺组织损伤后修复的机制将有助于启发关于未来的关于呼吸道病毒感染的科学研究方向，并为开发促组织损伤后修复的药物提供新思路。

图1 急性呼吸道病毒感染期间肺组织内反应与疾病进程

近日，弗吉尼亚大学 ( UVA ) 的卡特免疫学中心 ( CIC ) 的孙杰教授及其实验室成员魏小琴，Harish Narasimhan和朱碧波共同在Annual Review of Immunology上发表了综述文章Host Recovery from Respiratory Viral Infection，重点以甲型流感病毒（IAV）和SARS-CoV-2呼吸道病毒感染为例，回顾目前对机体抗病毒反应（天然免疫和适应性免疫），以及免疫致病机制和肺组织受损后再生机制的研究进展 ，并且就未来领域内的研究方向以及促病毒感染后造成的组织损伤修复的药物研发做了进一步的展望与讨论。

一、宿主抗病毒反应

呼吸道病毒感染后，机体会启动一系列反应来保护自身并清除病原体。肺组织内几乎所有类型的细胞， 包括结构细胞和免疫细胞，都能够通过细胞固有免疫反应、天然免疫反应和适应性免疫反应的协调作用来识别和对抗病毒感染（图 2 左）。

图2呼吸道病毒感染期间机体的抗病毒反应和病理反应

呼吸道病毒通过呼吸道上皮细胞进入宿主。上皮细胞作为病毒入侵的第一道防线能够识别病毒感染，在启动宿主反应中发挥关键作用，诱导抗病毒干扰素信号传导和促炎细胞因子和趋化因子的分泌，从而建立抗病毒状态。肺泡巨噬细胞识别并吞噬病毒以进一步激活抗病毒和炎症反应， 进一步招募引并激活单核细胞、单核细胞衍生的巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、嗜中性粒细胞和先天性淋巴样细胞至肺部，有助于消灭受病毒感染的细胞。树突状细胞识别病毒抗原后迁移至引流淋巴结以激活 T 细胞。抗病毒 T 细胞反应由 CD4+ T 辅助细胞和 CD8+ 细胞毒性 T 细胞介导。CD4+ T 细胞协调 B 细胞反应以产生中和抗体并最终清除病毒。

二、宿主免疫病理反应

需要注意的是， 越来越多的研究揭示在呼吸道病毒感染引起的严重疾病中，病毒诱导的细胞病变和不受控制的，过度的或者延迟的宿主免疫反应之间的相互作用加剧了肺结构和肺功能的受损，从而造成严重的疾病后果（图 2 右）。肺组织内过度的机体免疫反应会导致炎症免疫细胞的积累，包括表达 HIF-1α 的肺泡巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、过度活化的CD4+ T 细胞和CD8+ T 细胞。这些炎症免疫细胞在肺部的积累，触发失调的干扰素反应和促炎细胞因子的过量产生，导致弥漫性肺泡损伤、全身炎症状态和血栓形成，进一步导致组织损伤甚至宿主死亡。此外，非岩藻糖基化抗体和自身抗体的产生与积累均被证明与严重的疾病发生发展有关。

已经证明流感、SARS、MERS（中东呼吸综合征）和 COVID-19 疾病的严重性和不良临床后果通常归因于过于旺盛的机体免疫反应，而不是病毒载量升高。因此，在本文中作者强调，宿主在呼吸道病毒感染引起的急性疾病期间面临的关键挑战是如何平衡抗病毒反应以有效清除病毒，但不引起组织结构和功能的损害。

三、免疫介导的组织修复以及肺部组织再生

病毒感染后肺结构和功能的重塑不仅需要快速消除病毒，还需要炎症反应的及时消退从而进一步使得在急性疾病期间受损的肺结构恢复。这一过程涉及肺部多种免疫和结构细胞的信号通路和介质间的复杂相互作用，需要各细胞间精细的调节作用以确保肺组织结构及功能的成功再生（图 3 左）。

肺损伤后，肺泡结构的再生主要依赖于肺泡2型细胞的一个亚群，称为肺泡2型上皮祖/干细胞。在这一过程中，需要各免疫细胞和结构细胞提供必要的信号，包括 Wnt 蛋白、FGF7、FGF10、IL-22、AREG、KGF-1 等，以促进并增强上皮的再生。间质巨噬细胞衍生的炎性细胞因子如 IL-1β 和 TNF-α 诱导 肺泡2型 细胞转化为高表达Krt8的过度状态（Krt8+），最终分化为肺泡1型细胞。此外，受损的血管内皮细胞依赖于 COUP-TF2机制而重建血管稳态。

然而，失调的修复反应可能导致慢性肺功能障碍（图 3 右）。在以高炎和广泛肺泡损伤为特征的严重疾病中，Krt5+p63+ 气道上皮祖细胞募集至肺泡，但这些细胞并不能建立正常的肺泡结构，因为它们通常偏向分化为气道细胞，导致肺泡上皮细支气管化。此外，肺部慢性炎症反应会阻止Krt8+ 过度细胞分化为肺泡1型细胞使得它们在肺泡内的积累，同时也阻碍了 COUP-TF2 介导的内皮再生。并且细胞外基质蛋白的沉积增加和病理性成纤维细胞的作用进一步阻碍肺泡再生，可能导致纤维化和慢性后遗症。

图3病毒感染引起的肺损伤后的肺泡再生示意图

结语

COVID-19 大流行已对全球健康和经济造成灾难性的影响，但同时引发了科学界前所未有的广泛协作和跨学科研究旨在表征病毒发病机制和免疫反应，并开发治疗方法以减轻严重疾病和促进疾病后恢复。在包括 COVID-19 和其他病毒性肺炎期间观察到的一致特征即疾病严重程度的异质性。这是由多种因素造成的，虽然目前还未能完全了解，但已知与宿主相关的因素（包括老龄、并发症、怀孕等）尤其会大大增加疾病的严重程度 。后期研究人员深入详细地研究不同人群在感染期间特定的免疫失调机制是非常必要的，能够帮助研究人员以及临床诊断有效地识别出特殊的生物标志物，从而有效地定义患者疾病的严重程度，采取分类和更精确的治疗策略。并且本文中，作者呼吁慢性肺部后遗症的巨大负担表明迫切需要开发促进肺损伤后修复的药物。目前我们对呼吸道病毒感染急性和组织修复过程中各免疫细胞、上皮细胞、内皮细胞和基质细胞之间交流的理解还是相对不完全的， 然而，理解疾病发生发展过程中分子水平和细胞水平以及组织水平之间复杂的相互作用以及时空联系是至关重要的， 有助于实现精确治疗和靶向多个病理过程协同治疗的新策略从而促进机体痊愈，也为后期科学家们开发疫苗提供参考。

孙杰教授在弗吉尼亚大学 (UVA) 的卡特免疫学中心 (CIC) 实验室致力于研究天然免疫细胞或淋巴细胞在呼吸道病毒（流感、RSV和SARS -CoV2等）感染后在平衡宿主保护和组织病理学方面的作用机制以及在促进疾病后肺组织修复的潜在治疗应用。课题组现招1-2名优秀人才加入研究团队从事病毒和免疫相关的研究。申请人应具有免疫学、病毒学、肺生物学或相关领域的博士学位，并且具有小鼠实验、流式细胞术、分子生物学和免疫细胞培养等方面的经验。

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt

https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-immunol-101921-040450

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