吉大张越涛教授/南大黎书华教授《自然·通讯》：“C-Si交换”—硅代药物未来合成新方向？

苯并唑和硅烷的氢化硅烷化和重排级联反应直接合成硅代苯并唑

近日，吉林大学超分子结构与材料国家重点实验室张越涛教授课题组与南京大学理论与计算化学研究所黎书华教授课题组进行合作，在硅代物合成上取得新进展，相关成果以标题为“Direct synthesis of sila-benzoazoles through hydrosilylation and rearrangement cascade reaction of benzoazoles and silanes”发表在Nature Communications上。吉林大学化学学院博士研究生刘天伟和南京大学化学学院博士研究生杨沫为论文共同第一作者。此研究得到国家自然科学基金等资助支持。

地球上的生命都是碳基元素构成，因而碳原子在生命科学领域具有无可替代的地位，而作为其同族的地球含量丰富的硅元素, 由于其与碳原子不同的原子半径、电负性等导致含硅化合物较相同结构的碳结构化合物具有特别的化学性质，尤其是影响化合物的药理性质。在药物化学中，硅链杂环被认为能够构成相应的生物活性分子的一个有趣的碳等价物质。在生物结构分子的特定位置将碳原子换为硅原子，在保持分子结构生物活性的同时，在抗酶降解性和亲脂性等方面也得到提升。然而，与碳基化合物的成熟合成手段相比，合成硅代物仍然具有挑战性。我们猜测能否使用碳结构母体，通过分子编辑的手段，使用廉价易得的硅源将硅原子插入到碳结构母体中进而代替碳原子的位置，即完成“C-Si交换”。如果可以实现上述想法，则合成硅代物在步骤经济性和原子经济性方面则可以实现一个较大的突破，且也可为更多硅代物的合成探索一个新的方向，为硅代药物的高通量筛选提供便捷。

苯并唑类物质在抗癌、降低尿酸活性等方面具有重要的应用，其硅代类似物也具有一定的药物应用的潜力。而目前合成硅代苯并唑的方法仍局限于传统的复分解方法，此方法具有一定的局限性如原料极易氧化变质，反应脱除副产物，环境不友好等（图1）。结合上述背景和课题组研究方向，我们将由苯并唑类物质直接合成硅代苯并唑作为研究方向。我们设计了两步反应，即首先将硅原子引入到苯并唑骨架，然后通过异构化的方式使硅原子取代碳原子的C2位置。经过分析，使用路易斯酸作为催化剂可以通过氢化硅烷化的方式将硅原子引入到苯并唑骨架上，而路易斯酸同时也可以与苯并唑氢化硅烷化产物上的杂原子配位诱发环异构化，即可能实现期待的“C-Si交换”过程。通过一系列的路易斯酸催化剂筛选，我们最终确定了B(C 6F 5) 3作为此反应的路易斯酸催化剂。

图1 硅代苯并唑的合成背景

在优化的反应条件下，我们接下来扩大了底物范围，包括苯并噻唑、苯并恶唑和苯并硒唑。值得注意的是，即使催化剂量为1 mol%，1a（1.35 g）和Ph 2SiH 2的克级反应也能以97%的分离产率得到6aa，这表明该方法在大规模合成中的潜在应用。1b即C6位被给电子甲氧基取代底物对应生成6ba，产率为77%。值得注意的是，Cl或Br取代的苯并噻唑（1c、1d和1e）均以优异的产率（6ca95%，6da97%，6ea99%）提供了相应的硅代苯并噻唑产物，保留了卤素原子，这表明该策略可用于合成具有进一步官能化能力的硅代苯并唑。考虑到硅代苯并唑的潜在光电应用，我们合成了在C5位取代的以噻吩（1f）, 苯并噻吩（1g）, 联苯（1h）和在C6位取代的萘（1i）为底物，分别以良好到优异的产率（6fa95%，6ga94%，6ha77%，6ia80%）合成相应的产物。此外，C6位被-Bpin（铃木反应的常见偶联基团）取代的1j在反应后提供了高收率的保留Bpin基团的产品6ja（87%），这为硅代苯并唑的后修饰提供了方便。当使用在C6位被3,5-二（三氟甲基）苯基取代的1k作为底物时，也可以以优异产率获得6ka（97%）。然而，在C5位被吡啶基团取代的情况下，1l几乎使反应停止（6la, 2%）。该策略也适用于苯并恶唑，含H（2a）或Me基团（2b或2c）的苯并恶唑与Ph 2SiH 2的反应分别以高收率（7aa83%，7ba94%，7ca92%）提供了相应的硅代苯并恶唑衍生物。C5位置具有吸电子氯基团2d，反应后得到产物7da，产率为85%，而C6-NO 2取代基的2e生成7ea，产率为49%，这可能是由于2e中的硝基部分还原为氨基。此外，使用苯并硒唑作为底物，以99%的产率提供了硅代苯并硒唑8aa。克级反应的成功制备和广泛的底物范围都突出了该策略在未来的实际应用潜力（图2）。

图2 苯并唑底物范围

受上述结果的鼓舞，我们进一步探讨了C2位甲基取代基是否影响反应。如图3所示，当苯并唑的C2位被甲基取代时，反应仍能顺利进行。在芳基部分带有给电子 (Me) 或吸电子 (Cl、Br、Ph) 取代基的 2-甲基苯并唑衍生物与Ph 2SiH 2反应以良好至优秀的收率提供所需产物 （6ma97%，6na99%，6oa98%，7fa98%，7ga83%，7ha86%，7ia96%，7ja94%，8ba83%)。包括2-甲基萘恶唑1i和2-甲基萘噻唑2k在内的2-甲基萘唑适用于该反应，并分别以96%和92%的收率提供相应的产物。上述获得的结果促使我们进一步研究C2取代基对硅烷插入反应的空间位阻和电子效应。与具有C2位为H原子的1a获得的6aa的95%产率相比，增加C2取代基的体积将显著降低产物产率。更大的取代基导致更低的产物产率（1q，C2-乙基：6qa86%对比1r，C2异丙基：6ra47%以及1s，C2环丙基：6sa75%对比1t，C2环己基：6ta62%）。电子性质对硅烷插入反应也很重要。例如，具有C2取代苯基的1u对该反应无效。有趣的是，改用C2溴或C2氯取代的苯并噻唑（1v和1w）生成了6aa而不是期望的产物。增加Ph 2SiH 2的量可以显著地将6aa的产率从50%提高到97%。这可能归因于苯并噻唑的C2-Cl/Br与Ph 2SiH 2之间发生的还原反应，生成溴或氯取代的Ph 2SiHCl/Br和苯并噻唑1a，随后的硅烷插入反应产生6aa。所有这些结果证明了该策略在合成具有进一步衍生潜力的化合物方面的能力。

图3 C2位取代苯并唑底物范围

接下来，我们扩展了硅烷的范围，并发现该策略可以应用于各种类型的硅烷（图4）。当使用具有两个乙基的二乙基硅烷（Et 2SiH 2，b）或具有一个甲基和一个苯基的甲基苯基硅烷（PhMeSiH 2，c）作为硅源时，所有三种苯并唑以优异的产率（6ab97%，7ab95%，8ab98%，6ac98%，7ac98%，8ac99%）提供相应的产物。切换到具有一个氢和一个苯基的苯基硅烷（d）对硅烷插入仍然有效，但通过三种苯并唑表现出不同的反应活性，分别为1a提供了82%产率的6ad，2a提供了58%产率的7ad，3a提供了84%产率的8ad。

图4 硅烷底物范围

最近，基于B(C 6F 5) 3 催化的小分子基元反应的逐步聚合引起了广泛关注。我们试图探究该策略是否可用于合成聚硅代苯并唑，这是一种聚苯并唑的硅类似物，其在材料领域显示出多用途的潜在应用。通过使用4,4’-联苯二硅烷作为硅源（e），苯并噻唑（1a）, 5-苯并噻吩基苯并噻唑（1g）, 2-甲基萘噻唑（1p）和2-甲基萘恶唑（2k）作为底物进行反应均表现出高反应性，并以高收率（6ae89%，6ge73%，6pe90%，7ke86%）提供所需产物。改用苯并硒唑（3a）以60%的产率生产双硅代苯并硒唑8ae。这些结果表明，该策略可能用于合成聚硅代苯并唑。所有上述结果清楚地表明，该策略不仅可以应用于具有不同杂原子（E=S，O，Se）的苯并唑，芳基部分上的各种吸电子/给电子取基或苯并唑的不同C2取代基，而且可以应用于从简单的到复杂的硅烷，总共得到46个硅代苯并唑，在硅代唑合成中表现出非常好的通用性（图5）。

图5 双头硅烷底物拓展

为了阐明此硅烷插入反应的途径，进行了一系列机理探究实验。我们首先通过 1H NMR 和 19F NMR监测反应进程。观察到1a（黑线）的线性消耗并得到 1,2-加成中间体5aa，在 250 min内转化约95%（红色线）。此时，累积的5aa发生消耗并提供所需的产品6aa（橙色线）。该结果与我们最初的反应设计一致，即通过氢化硅烷化生成加成产物5aa，然后进行重排反应得到产物。该反应的 19F NMR显示出一组可归因于1a和B(C 6F 5) 3加合物的信号，因此我们认为该加合物是一种休眠种。 1H NMR也表明该物种存在于整个反应过程中（绿线）。1a和B(C 6F 5) 3的化学计量反应产生了假定的加合物，并且 1H NMR和 19F NMR与监测反应中检测到的物质一致（图6）。对照实验表明，氘标记的Ph2SiD2与1a的反应产生了6aa,6aa-D,6aa-D2和6aa-D3，氘部分或完全取代了NCH 3的氢。当使用C2氘标记的1a-D与Ph 2SiH 2反应时，获得了相同的产物，因此表明硅烷插入产物中的NCH 3的氢来自硅烷和1a的C2-H。由于B(C 6F 5) 3具有攫取负氢的能力，N-CH 3的H/D交换或可逆氢化硅烷化步骤的发生导致6aa，6aa-D，6aa-D2和6aa-D3混合物的形成。此外，对照实验显示叔硅烷，如Ph 3SiH和Et 3SiH，没有进行该反应，表明具有至少两个Si-H键的硅烷适用于该策略（图7）。

图6 反应过程监测

图7 机理控制实验

为了深入了解反应机理，我们与南京大学黎书华教授合作，用DFT计算研究了苯并噻唑1a和Ph 2SiH 2之间在B(C 6F 5) 3催化下反应的自由能分布。首先，B(C 6F 5) 3可以与苯并噻唑1a配位，形成稳定的休眠物种（放热14.0 kcal mol -1）。然后，硅烷的Si-H键被B(C 6F 5) 3（作为路易斯酸）和苯并噻唑（作为路易斯碱）以协同的方式活化，生成离子对物种Int1。该步骤相对于三种反应物略微放热2.7 kcal mol -1。然后，硼氢化物阴离子将氢化物转移到亲电碳原子（通过TS1/2）以形成氢化硅烷化中间体5aa（Int2），其比反应物低11.1kcal mol -1。该过程涉及23.6 kcal mol -1的自由能势垒。计算结果与实验事实非常吻合，即氢化硅烷化产物5aa（Int2）可以在80 ℃下8 h获得83%的NMR产率。在氢化硅烷化步骤中，由于B(C 6F 5) 3具有提取氢化物的能力，因此通过从硼氢化物阴离子到亲电碳原子的氢化物转移，即从Int1到Int2的转化是可逆的，这与控制实验中观察到的氘信号混合以及DFT结果一致。在下一阶段，B(C 6F 5) 3作用于5aa（Int2）的亲核S原子上将诱导C-S键的键断裂（通过TS2/3），从而产生开环物种Int3。该步骤涉及24.0 kcal mol -1的势垒（相对于Int2）。然后，物种Int3可通过C-N键旋转异构化为更稳定的物种Int4。与氮原子结合的硅基随后通过亲电攻击转移到S原子，得到Int5（通过TS4/5），释放B(C 6F 5) 3。然后，B(C 6F 5) 3接近硅基上的残余氢以形成Int6。B(C 6F 5) 3攫取残余氢后产生离子对中间体Int7（通过TS6/7）。在最后的步骤中，随后的氢化物从硼转移到N-亚甲基很容易发生，形成最终产物6aa并再生催化剂B(C 6F 5) 3。第二阶段（从Int2到6aa）的总反应放热26.0 kcal mol-1，在速率限制步骤（硅基转移步骤）中势垒为30.9 kcal mol -1。该阶段的催化循环经历一个环异构化过程，其中包括硅基转移和氢化物转移（图 8）。

图 8 理论计算

为了提供更多的实验证据来支持环异构化过程，我们试图合成Int5，但是初步尝试失败了。幸运的是，通过用甲基取代 N-亚甲基的一个H原子，我们成功地制备了Int5-Me，它可以在B(C 6F 5) 3的催化下完全转化为6ma。该结果与计算的环异构化过程一致。所有上述实验和计算结果提供了有力的证据，支持所提出的级联氢化硅烷化/环异构化机制，该机制总结在下图中（图 9）。

图 9 反应机理

总之，我们开发了一种简单的方法，以高至优异的产率获得多达46个C2碳原子被硅烷直接取代的高度官能化的硅代苯并唑，从而实现了从其碳类似物直接合成硅代物，实现了“C-Si交换”过程。该策略显示了广泛的底物范围，包括23个苯并噻唑、11个苯并恶唑、2个苯并唑和5个硅烷，以及可用于合成聚硅代苯并唑的4, 4’-联苯二硅烷。通过系统的机理研究，包括原位NMR反应、关键反应中间体的鉴定和控制实验以及DFT计算，我们成功地阐明了这种硅烷插入反应是通过级联氢化硅烷化和环异构化进行的。此外，其良好的官能团耐受性、易于放大和100%的原子经济性证明了这种策略在将碳类似物合成为硅代物的强大能力。这一策略在实际应用中显示出一定的前景，这将有利于候选药物的开发。

通讯作者简介

张越涛，1999年在吉林大学化学学院获化学学士学位，2004年于同校获有机化学理学博士学位并于同年留校工作。2006年赴美国科罗拉多州立大学从事博士后研究，2009年11月晋升为二级研究员。2013年回国受聘为吉林大学教授，博士生导师。近年来以第一作者和通讯作者发表SCI论文50余篇，其中：1篇Nat. Chem.；6篇J. Am. Chem. Soc.；7篇Angew. Chem. Int. Ed.；1篇Nat. Commun.；2篇 CCS Chem.；2篇Sci. Bull.；2篇ACS Catal.；1篇Chem. Sci.和2篇Green Chem.等。中国专利17项。2014年获得“NSFC优秀青年科学基金”资助，2022年获得“国家杰出青年科学基金”支持。以第一作者和通讯作者论文被引用超过2600次，个人H-index值为29（截至2022年8月）。

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文章链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-023-36360-z

来源：高分子科学前沿

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