【医药】2022年FDA批准的小分子新药及药物设计思路

笔者根据美国FDA官网的公开信息，解读2022年获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的17个小分子药物，并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司，制作成图表。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书和图1分子结构底下的参考资料。部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。

小分子药物结构、机制与适应症汇总

此前已介绍了上半年获批的小分子药物，请查看这篇文章：

药物具体信息介绍

9/9/2022: S otyktu (deucravacitinib)
基本信息： Sotyktu （分子结构如图1分子11所示）是由 BM S 研发的first-in-class T YK2（酪氨酸激酶2）的 别构抑制剂，用于治疗适合全身治疗或光疗的中/重度斑块型银屑病成人患者。银屑病是一种广泛流行的慢性全身性免疫介导疾病，在美国影响约750 万人，近1/4的银屑病患者有中/重度病例。高达90%的银屑病患者患有斑块状银屑病，其特征是明显的圆形或椭圆形斑块。Sotyktu与TYK2的调节域结合，稳定酶的调节域和催化域之间的抑制性相互作用，从而抑制了TYK2及其下游信号转导和转录激活因子 (STAT) 的激活。

分子设计思路： 如图2所示，首先通 过高通量筛选得到分子1（活性达到了惊人的0.46 nM），随后通过SBDD（用到了water displacement strategy）优化激酶选择性、potency以及减少对hERG的抑制。最后，通过：1）氘代提高代谢稳定性；2）用pyridazine core取代pyridine提高PK得 到 Deucravacitinib 。详细的药物设计过程可参考这篇文章《》
图 2. Deucravacitinib的药物设计思路总结。

9/22/2022: Omlonti (omidenepag isopropyl ophthalmic solution)
基本信息： Omlonti （分子结构如图1分子12所示） 是由日本参天制药和UBE公司联合研发的一款选择性的前列腺素E2（EP2）受体激动剂，用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼压（IOP，intraocular pressure）。2020年全球的青光眼患者超过7千万，其中开角型青光眼是最常见的类型。青光眼的疾病进展是不可逆的，眼压升高是青光眼视野丧失的主要风险因素。眼压水平越高，视神经损伤和视野丧失的可能性越大。因此，一般通过降低眼压的方式延缓疾病恶化。一般常用的青光眼治疗药物包括β blocker（噻吗洛尔、倍他洛尔）和前列腺素类似物（拉坦前列素）。

分子设计思路： 基于前人报道的CP-533,536分子结构 （参考了PGE2结构改造而来）优化得到的me-better；同时为了改善细胞膜通透性（实现眼部给药），做成前药形式。

图3 . omidenepag isopropyl 的药物设计思路总结。

9/29/2022: Relyvrio (sodium phenylbutyrate/taurursodiol)
基本信息： Relyvrio （分子结构如图1分子13所示）是 由Amylyx公司开发的用于治疗成人肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）的复方药物（由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成）。ALS是一种由运动神经元死亡引起的神经退行性疾病，会导致患者肌肉功能恶化、无法移动和说话、呼吸麻痹并最终导致死亡。著名科学家霍金在21岁时就被诊断患上ALS，该 病在欧美的发病率约为2-4/10万，美国每年约有5千新增ALS患者，目前美国的ALS患者约 29,000人。Relyvrio的批准是基于一项在137名ALS患者中进行的多中心2期临床试验（代号：CENTAUR），Relyvrio治疗组的中位生存期为23.5个月，安慰剂组为18.7个月。

分子设计思路：Relyvrio 治疗ALS的机制暂不清楚，也没查到苯丁酸钠和牛磺酸二醇这两个小分子是怎么筛选出来的。值得一提的是，这两个分子都是“老药”，分别用于治疗尿素循环 障碍和胆汁性肝硬化。笔 者 看到Derek Lowe博士在Science上关于该药物的分析文章，两个分子的可能机制如下 ：1）苯丁酸是一种用于蛋白质折叠 的“伴侣分子”，对许多错误折叠的蛋白质有影响，并且似乎减少了蛋白质的聚集。2）牛磺酸二醇似乎对细胞凋亡途径有影响。

9/30/2022: Lytgobi (futibatinib)
基本信息： Futibatinib （分子结构如图1分子14所示）是由Taiho Oncology公司开发的成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）激酶共价抑制剂，适用于治疗有FGFR2 基因融合或其它重排的晚期或转移性肝内胆管癌患者。 美国每年约有8千新增胆管癌患者。 值得注意的是， Futibatinib 对FGFR 1、2、3 和 4的IC50都小于 4 nM，并不是选择性抑制剂。如图4所示，此前已有三个FGFR抑制剂上市，但都是非共价的。值得注意的是，BridgeBio公司于2022年10月宣布其FGFR1/2/3激酶抑制剂Infigratinib（2021年5月上市，适应症为胆管癌）由于商业原因申请退市。

分子设计思路：Futibatinib的药物发现文章没有找到，根据结构（Futibatinib的骨架与此前发表的分子还是有明显区别）和发表时间推测，大概率是考虑了共价结合的me-too。
图4. 上 市的FGFR抑制剂的 分子结构。

12/1/20 2 2: R ezlidhia (olutasidenib)

基本信息： Rezlidhia 是由Rigel Pharma（今年8月从Forma Therapeutics收购所得）研发的口服IDH1（异柠檬酸脱氢酶-1）抑制剂，用于治疗IDH1突变（R132）的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）。Rezlidhia通过结合并抑制突变的IDH1，以降低2-羟基戊二酸（致癌代谢物）水平并恢复骨髓细胞的正常细胞分化。 AML 是一种进展迅速的血液和骨髓癌症，约占所有成人癌症的 1%。 美国癌症协会估计，2022 年仅在美国就有约20,050例新病例。

分子设计思路： 首先通过高通量筛 选得到喹啉酮分子1（活性达到了惊人的0.46 nM），随后进行SAR替换了甲基和四唑氮得到分子2，最后通过SBDD提高了分子的溶解度、代谢(苄基α-位的甲基取代)、CNS MPO分数（BBB渗透）和potency（吡啶酮），得到 olutasidenib 。
图5 . Olutasidenib的 药物设计思路总结。

12/12/2022: Krazati (adagrasib)
基本信息： Krazati 是 由Mirati公司开发 的KRAS G12C抑制剂，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。KRAS是RAS家族中主要的突变亚型（约占RAS突变总数的85%），与22%的人类癌症相关。KRAS 突变常见于肺癌 (17%)、结肠癌 (33%) 和胰腺癌 (61%)，并被认为是人类癌症中最常见的突变驱动因素。其中，G12C约占KRAS突变中的12%。KRAS G12C突变发生在14%的肺腺癌（美国每年约14,000例新病例）和5%的结直肠腺癌（美国每年约5000例新病例）中 。

分子设计思路： 研 究人员从分子14出发，在萘环的2位加入羟基旨在与 Asp69相互作用，产生更有效的化合物15。在嘧啶 C2 位置引入碱性侧链有利于与Glu62的极性相互作用，从而产生化合物16。但代谢不稳定的萘酚羟基16导致高清除率，为此通过在哌嗪环上结合氰甲基以取代关键水分子，所得分子17恢复了通过消除羟基而失去的效力。随后的修饰集中在萘环的8位，它延伸到四氢吡啶并嘧啶环的开放亲脂口袋中，设计并评估了几种带有小疏水取代基的化合物，发现氯代衍生物18对H358细胞系具有最佳效力 ，IC50值为1 nM。然 而，进一步的研究表明，化合物18很容易通过与谷胱甘肽 (GSH) 反应而被代谢，导致其在全血分离物 (WB) 中的体外 稳定性较低 (小鼠/狗/人中的 t1/2分别为 5、12和14小时）。为了减少GST/GSH结合，在丙烯酰胺的2号位引入了氟原子得到MRTX849（19），其WB稳定性显著改善（小鼠/狗/人中的t1/2>50h），但对H358细胞的效力略有降低（IC50 = 14 nM）。因此，与18 (37 mL/min/kg) 相比，MRTX849(adagrasib)的体内稳定性（小鼠CL = 20 mL/min/kg）得到改善。
图6 . Adagrasib的 药物设计思路总结。图片来源：JMC 2020。

12/22/202 2: Sunlenca (lenacapavir)

基本信息： Lenacapavir 是由Gilead公司开发的新型抗逆转录病毒药物，用于感染HIV-1的成年患者。Lenacapavir是FDA批准的第一个衣壳抑制剂，其作用是阻断HIV-1病毒的蛋白质外壳（衣壳），从而干扰病毒生命周期的多个重要步骤。 值得注意的是，起始剂量完成后，Lenacapavir只需每六个月进行一次维持皮下注射。

分子设计思路： 目前还没有Lenacapavir的药物发现文章公布，猜测可能是 参考了已发表的PF-3450074结构进行优化。值得注意的是，为了降低用药频率，达到长效治疗（每六个月皮下注射一次）的目的，需要尽量降低药物的 清除率。因此，随着效力的增强，研究人员侧重于通过引入吸电子基团（卤素和磺酰基）、代谢稳定的刚性环体系（环丙烷和吡唑）来阻断代谢不稳定的位点。

图7 . Lenacapavir的药物 设计思路总结。

来源：GoDesign