难治腹泻之谜——谜底是解药也是毒药

仅供医学专业人士阅读参考

在临床工作中，对于疑难肠病的患者，我们不能忽视药物性肠炎的存在。

撰文| 邵逸夫IBD团队

反复腹泻1月余

病例

患者基本情况：男，34岁，经商。

主诉：反复腹泻1月余，于2022.2.7入院。

现病史：患者1月余前确诊急性早幼粒细胞性白血病，予羟基脲、维A酸片、复方黄黛片及三氧化二砷治疗，治疗期间出现肺炎并氧饱和度进行性下降转入ICU监护治疗，先后予多种抗生素联合抗感染、激素抗炎等治疗（具体不详）后肺部病变逐渐好转。

2021年12月底左右，患者开始出现腹泻，起初2000-3000ml/日，为稀水样便，有时带粘液，无明显腹痛，予调节肠道菌群等对症治疗后腹泻未见明显好转。当地医院予停用维A酸，生长抑素、奥曲肽抑分泌，甲强龙60mg每日一次抗炎，洛哌丁胺、蒙脱石散止泻，益生菌调节菌群以及多种抗生素联合抗感染等对症治疗，患者腹泻无好转。

2022年1月13日，患者完善肠镜检查，示“回肠末端、乙状结肠粘膜充血水肿”，并于当日行肠菌移植治疗。当时肠镜病理提示“（回肠末端）纤维组织间可见个别异型腺体；（乙状结肠）炎性肉芽组织伴糜烂，坏死”。

患者腹泻仍无好转，遂于2022年1月21日再次行肠镜，示“伪膜性肠炎考虑；回肠末端炎；直肠溃疡”，病理示“（回肠末端）粘膜慢性炎伴淋巴组织增生；（结直肠）粘膜慢性炎伴糜烂、坏死，符合溃疡”，全血+肠粘膜NGS，示“巨细胞病毒（全血+肠粘膜）、肺克及铜绿（肠粘膜）”，遂予万古霉素联合甲硝唑口服治疗伪膜性肠炎，更昔洛韦0.3g q12h抗病毒治疗2周，后复查巨细胞病毒DNA转阴，治疗期间患者仍大量腹泻，平均3000-4000ml/日。

5天前患者腹泻量逐日增加，最多可达8000-9000ml/日，伴双下肢浮肿，无胸闷气急，无恶心呕吐等不适，遂转至我院进一步治疗。

既往史：急性早幼粒细胞性白血病1月余，予羟基尿（2021-11-26起口服2周）、维A酸片（2021-11-25至2022-1-10）、复方黄黛片（2021-11-26至2021-12-11）及三氧化二砷（2021-12-11至2021-12-30）治疗。

2022-1-21外院肠镜：回肠末端粘膜充血水肿；升结肠近肝区至距肛15cm可见白色膜状物呈斑片状附着于肠壁，粘膜广泛充血糜烂，部分粘膜可见溃疡形成；直肠粘膜粗糙肿胀，见一约0.6cm溃疡形成。病理：（回肠末端）粘膜慢性炎伴淋巴组织增生；（结、直肠）粘膜慢性炎伴糜烂、坏死，符合溃疡。

图1：外院2022-1-21肠镜

图2：肠道组织NGS

图3：全血NGS

■入院查体及相关检查

体格检查：神清，精神软，皮肤巩膜无黄染，未及明显肿大淋巴结。心肺无殊。腹软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及。四肢关节活动及肌力正常。双下肢轻度水肿。

血常规：血红蛋白68g/L，白细胞9.1×10^9/L，血小板224×10^9/L。

生化指标：肝肾功能正常，白蛋白29.3g/L。

炎症指标：血沉正常，CRP<6mg/L。

大便常规及培养无殊，大便隐血2+。

腹部CT：降结肠为主部分结肠壁稍肿胀，系膜稍浑浊渗出，提示炎症，请结合临床。

图4：腹部增强CT

病情分析

患者中年男性，白血病化疗及针对肺炎多种抗生素抗感染且激素抗炎后出现腹泻，呈慢性病程，存在贫血、低白蛋白血症，内镜及腹部CT见肠道炎症、白色膜状物，常规对症止泻、经验性艰难梭菌治疗效果不佳。

结合血/肠组织NGS结果，患者巨细胞病毒性肠炎明确，但抗病毒治疗后患者仍有大量水样泻，是否背后存在其他腹泻的原因？是否存在炎症性肠病及其他肠道疾病基础？免疫抑制状态下是否合并其他病原体的感染？近期多种药物使用是否会导致药物性肠炎？

患者腹泻性质及当前肠镜、CT、病理表现，炎症性肠病及其他肠病诊断依据不足。患者NGS及多次大便检查并未提示其他病原菌感染依据。患者近期多种药物使用，需排除药物性肠炎可能，筛选药物及查阅文献后，我们锁定了“砷剂”，于是借阅了外院病理切片再次读片评估是否存在药物性肠炎病理表现及进一步排除其他肠道疾病，同时完善血砷以及尿砷含量。

我院病理会诊结果：活动性炎症，间质内较多炎细胞浸润，并可见巨细胞病毒包涵体。免疫组化：CD20（+）、CD3（+）、CD4（+）、CD8（+）、IgA（少量+）、IgG（少量+）、IgM（+）、CMV（见到46个阳性细胞/一块组织）。

停用砷剂1月余后，尿砷含量仍明显升高。

图5：血砷检测结果

图6：尿砷检测结果

最终我们诊断患者为药物性肠炎合并巨细胞病毒性肠炎。该患者可能对砷剂较为敏感，三氧化二砷治疗后引起肠粘膜损伤、肠道粘膜屏障破坏，导致药物性肠炎，同时由于其他抗肿瘤药物对免疫系统的抑制，造成机会感染，合并巨细胞病毒感染。

通过外院规律抗病毒治疗后，在停用砷剂的同时，我院予以禁食、生长抑素抑制分泌、L-谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒修复肠粘膜、益生菌帮助建立正常肠道菌群等治疗，腹泻逐渐好转，后逐步开放饮食，停用生长抑素，未见腹泻反复。

考虑患者对砷剂的敏感性，血液科医生对其急性早幼粒细胞性白血病的治疗中，将静脉三氧化二砷治疗改为口服砷剂，同时降低砷剂剂量，1年来患者后无明显腹泻表现，同时其白血病骨髓转阴进入缓解期。

述评

急性砷中毒：急性中毒症状通常始于胃肠道系统，包括恶心、呕吐、腹痛和重度水样泻。砷易被红细胞摄取，并随后快速分布至其他组织，砷进入体内后第2-3个小时，超过90%的砷经再分布和肾脏排泄而从血液中清除，因此血液检测砷不太可靠、尿液检测砷更可靠，如果发现尿砷浓度≥50μg/L则可确诊。

目前三氧化二砷静脉联合维甲酸为治疗急性早幼粒细胞性白血病的一线治疗，一般治疗剂量的三氧化二砷仅呈现轻微副作用，一般对症治疗可好转。本例患者尿砷在停药1月余后仍高于50μg/L，在急性早幼粒细胞性白血病的治疗中少见。对于有砷剂暴露史伴有严重水样泻的患者，建议完善尿砷检查明确，治疗上包括根据暴露情况酌情对胃肠道症状对症支持治疗、补液、早期可使用螯合疗法（二巯丙醇或内消旋2,3-二巯丁二酸但该疗法暂未获批）。

在临床工作中，对于疑难肠病的患者，我们不能忽视药物性肠炎的存在。目前我们中心接诊来自全国各地及省内转诊的疑难肠病患者，部分患者最后诊断为药物性肠炎，其涉及多种、多科室药物，除了本例砷剂，还包括PD-1抑制剂、吗替麦考酚酯、减肥药、中草药等。

对于反复腹泻患者我们要详细询问患者用药史，当我们对该药物致病有所怀疑时，需要积极寻找药物性肠炎的蛛丝马迹，包括与病理科医生积极沟通肠镜病理，完善相关药物浓度检测。病因的明确也能帮助其他科室的医生对相关治疗用药进行调整，比如针对本例患者的砷剂使用，血液科医生及时调整砷剂用量，让患者减少副作用的同时获益。

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本文来源： 邵逸夫医院消化内科

责任编辑：文嘉欣

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