全新的细胞死亡机制！《自然》子刊新发现，有望带来抗癌新策略

▎药明康德内容团队编辑

在人类与癌症的漫长斗争中，一大难点在于癌细胞总是能无视细胞死亡的规律，在机体内野蛮生长。例如，基于诱导细胞凋亡的癌症疗法已经出现，但癌细胞常常能逃避细胞凋亡，对这类疗法产生抗性、造成癌症复发。因此，科学家正基于其他的细胞死亡机制，寻找更有效的抗癌策略。

现在，在一项发表于《自然·细胞生物学》（Nature Cell Biology）的最新研究中，美国MD安德森癌症中心甘波谊教授课题组与陈俊杰课题组合作，发现了一种全新的细胞死亡机制：双硫死亡（disulfidptosis）。基于这项发现，科学界有望设计出靶向癌细胞的新疗法。

研究聚焦于一种关键蛋白——溶质载体家族7成员11（SLC7A11）。作为一类胱氨酸转运蛋白，SLC7A11的作用是将细胞外的胱氨酸俘获、运送进细胞。接下来，胱氨酸在细胞内被NADPH还原成细胞可以利用的半胱氨酸，后者是参与蛋白质正常合成、维持细胞氧化还原稳态的重要氨基酸。

对于正常细胞来说，SLC7A11并非必需的，这是因为它们可以从头获得细胞内的半胱氨酸，或是通过其他转运蛋白获得胱氨酸。相比之下，癌细胞对SLC7A11的依赖程度要高得多。一旦缺乏SLC7A11，癌细胞的氧化还原稳态乃至生存都会受到威胁。

图片来源：123RF

但有趣的是，如此重要的SLC7A11同样是癌细胞的“阿喀琉斯之踵”。2020年，甘波谊教授课题组与合作者发现，在葡萄糖饥饿的情况下，SLC7A11高表达的癌细胞会因为NADPH的大量消耗而迅速死亡。

要理解这一点，我们需要从胱氨酸的分子结构说起。胱氨酸是一种二硫化物，当二硫化物在细胞内的含量过高，会产生细胞毒性。好在，由NADPH参与的还原反应可以将胱氨酸转化为两个无毒的半胱氨酸分子，确保细胞的安全。

问题正是出在这里。对于SLC7A11高表达的细胞，安全的前提是NADPH的供应正常，而NADPH主要是葡萄糖氧化分解（通过戊糖磷酸途径）的产物。因此不难想象，这些细胞的生长受制于葡萄糖。一旦葡萄糖的供应被切断，NADPH就将 “断货”。后果是，细胞内的毒性二硫化物积聚，导致细胞快速死亡。

▲在葡萄糖饥饿的情况下，SLC7A11高表达的细胞死亡的工作模式图（图片来源：参考资料[3]）

不过，这种细胞死亡的类型是什么，二硫化物又是通过什么具体机制导致细胞死亡的？这些问题仍然缺乏深入的理解。

在最新研究中，甘波谊/陈俊杰课题组首先明确了上述细胞死亡的类型。他们发现，在敲除了调控细胞凋亡与铁死亡的关键基因后，这种细胞死亡过程仍会发生，说明其不属于这两类已知的受调节细胞死亡机制。而二硫化物抑制剂可以抑制细胞的死亡，从而证实这是一种由二硫化物积累导致的全新细胞死亡方式。研究团队将其命名为双硫死亡。

▲二硫化物积累导致的全新细胞死亡机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究明确了双硫死亡的具体机制。双硫死亡与肌动蛋白细胞骨架相关，这是一种对于维持细胞形态以及细胞生存至关重要的细胞结构。在葡萄糖饥饿的SLC7A11高表达癌细胞中，由于二硫化物大量积累，肌动蛋白细胞骨架的蛋白分子间异常产生了大量二硫键，这种二硫键交联造成了肌动蛋白细胞骨架的紊乱：构成细胞骨架的肌动蛋白丝聚集，细胞骨架收缩、坍塌，最终造成细胞死亡。

▲葡萄糖与SLC7A11共同调控肌动蛋白细胞骨架的二硫化物稳态。葡萄糖饥饿可以诱导癌细胞的双硫死亡。（图片来源：参考资料[1]）

双硫死亡以及相关机制的发现，对于癌症疗法的开发有着重要意义。正如前文所述，由于SLC7A11在正常组织中并非必需的，同时在肺癌、肾癌等多种癌症的细胞中高表达，因此研究人员有望靶向SLC7A11设计全新的癌症疗法——抑制葡萄糖转运或者戊糖磷酸途径代谢、诱导双硫死亡，从而针对性地杀灭癌细胞。

接下来，研究团队将进一步探索，是否有其他条件或信号通路能够介导双硫死亡过程。论文第一作者刘晓光博士介绍道：“除了肌动蛋白细胞骨架，研究显示其它细胞生理活动相关蛋白也容易受到二硫化物应激影响，比如RNA结合蛋白，核衣壳结合蛋白等等。后续研究这些蛋白对双硫死亡的影响不仅有助于对双硫死亡机制的理解，同时将有助于探索更多更有效的癌症治疗策略。”

这是甘波谊教授研究组在Nature Cell Biology杂志发表的课题连续性研究成果，两篇论文中刘晓光博士皆为第一作者。这篇论文是与MD安德森癌症中心实验放射肿瘤中心主任陈俊杰实验室等合作完成，聂立通博士为本文共同第一作者，甘波谊教授和陈俊杰教授为共同通讯作者。

参考资料：

[1] Liu, X., Olszewski, K., Zhang, Y. et al. Cystine transporter regulation of pentose phosphate pathway dependency and disulfide stress exposes a targetable metabolic vulnerability in cancer. Nat Cell Biol 22, 476–486 (2020). https://doi.org/10.1038/s41556-020-0496-x

[2] New cell death mechanism could offer novel cancer treatment strategies. Retrieved Feb. 6th, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/978736

[3] Liu, X., Olszewski, K., Zhang, Y. et al. Cystine transporter regulation of pentose phosphate pathway dependency and disulfide stress exposes a targetable metabolic vulnerability in cancer. Nat Cell Biol 22, 476–486 (2020). https://doi.org/10.1038/s41556-020-0496-x

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