Science子刊！RIPK1缺陷会导致T细胞过早衰老

与年龄相关的炎症，其特征是在没有感染的情况下，随着年龄的增长而发生慢性、低度、全身性炎症，从而引起组织退行性变。炎症是2型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病、癌症和死亡的危险因素，并导致老年人对感染的易感性增加。

伴随着衰老的发生，衰老细胞会分泌高水平的炎症细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶、生长因子和血管生成因子，这些被称为衰老相关的分泌表型(SASP)。

此外，衰老还会诱导胸腺退化，这导致幼稚T细胞减少和记忆T细胞亚群的积累，这些衰老T细胞对T细胞受体(TCR)刺激的增殖反应受损，导致疫苗效力降低，使得老年人对癌症和感染的易感性增加。

以往研究表明磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 中的显性活性功能获得性突变会导致 T 细胞中 Akt 和 mTOR 的过度活化，从而导致人类的 T 细胞衰老和免疫缺陷。

衰老的 T 细胞也表现出 MAPK 级联的过度激活，这是由 MAPK 和压力感应蛋白 sestrins 的复合体介导的 。然而，衰老T细胞中mTOR和MAPK过度激活的分子机制以及衰老T细胞的病理作用仍不清楚。

2023年1月25日，来自日本大阪大学免疫前沿研究中心细胞信号实验室的Takashi Saito教授团队在Science Advances杂志发表题为“RIPK1 blocks T cell senescence mediated by RIPK3 and caspase-8”的文章，该文章发现小鼠中 T 细胞特异性 RIPK1 缺陷会导致 T 细胞过早衰老并诱发各种与年龄相关的疾病，从而导致过早死亡。

为了阐明 RIPK1 在 T 细胞中的生理功能，研究人员首先构造了特异性敲除 T 细胞中的Ripk1的小鼠。RIPK1-tKO 小鼠在 4 个月大之前看起来很正常，然而从 5 个月大开始，敲除鼠出现体重减轻、眼球混浊、唾液腺和肺部白细胞浸润为特征的炎症性疾病，同时还观察到 RIPK1-tKO 小鼠的支气管肺泡灌洗液 (BAL) 中炎症细胞浸润增加。

此外，与对照小鼠相比，RIPK1-tKO 小鼠的坐骨神经半薄切片显示有髓轴突和轴突直径显著降低，在 RIPK1-tKO 小鼠的坐骨神经中观察到白细胞浸润和 Ifng、Cxcl10 和 Cd3e 的表达增加。值得注意的是，RIPK1-tKO 小鼠出现过早死亡，超过一半的小鼠在 8 个月时死亡。这些结果表明，T 细胞中的 RIPK1 缺陷会导致多器官炎症并最终导致过早死亡。

图 1RIPK1-tKO 小鼠发生炎症性疾病及过早死亡

随后为了了解 RIPK1-tKO 如何随着衰老引起炎症性疾病，研究人员对 RIPK1-tKO 小鼠的年轻和中年脾脏细胞结构进行了研究评估。

发现与对照小鼠相比，中年而非年轻 RIPK1-tKO 小鼠的脾细胞总数增加，而 RIPK1-tKO 小鼠的 CD4 和 CD8 T 细胞数量显著减少。尽管 RIPK1 杂合子 CD4 T 细胞中 RIPK1 的表达是野生型 CD4 T 细胞的一半，但 RIPK1 杂合子小鼠脾脏中 CD4 和 CD8 T 细胞的数量与野生型小鼠相当。

接下来，研究人员检测了血清炎症因子水平，发现RIPK1-tKO小鼠中IFN-γ、IL-2、IL-5、IL-17A和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平升高。同样这些小鼠的IgM、IgG和IgE水平也显著增强。值得注意的是，即使在看起来健康的年轻RIPK1-tKO小鼠中，除了IL-17A外，炎症细胞因子的血清水平也有所增加。这些数据表明，RIPK1-KO T细胞在早期诱导慢性炎症，导致中年RIPK1-tKO小鼠过早发生炎症疾病。

图 2T 细胞中的 RIPK1 缺陷会诱导 CD4 T 细胞衰老

总而言之，该研究表明T 细胞中的 RIPK1 缺陷足以导致小鼠发生炎症性疾病，最终导致过早死亡。与 RIPK1-tKO 小鼠类似，人类 RIPK1 缺陷会导致淋巴细胞减少和脾肿大 ，这表明 T 细胞中的 RIPK1 可能在控制人类炎症性疾病中也发挥着关键作用。

参考文献：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add6097