厦门大学叶龙武教授课题组：铜催化基于炔酰胺的不对称Doyle-Kirmse反应

导语

Doyle−Kirmse反应是基于硫叶立德的[2,3]-σ重排反应，该反应最早由W. Kirmse于1968年报道，1981年M. P. Doyle对其进行了改进。它是构建新型C(sp 3 )–S和C–C键的重要方法，在天然产物和药物分子的合成中具有广泛应用。多年来，对该反应的研究一直备受人们关注，但是相较于形式各样的外消旋化反应，其不对称催化研究仍面临巨大的挑战。其主要难点在于：1）生成具有手性硫中心的硫叶立德中间体，然而，通过手性金属卡宾络合物来精确区分硫原子上的孤对电子极具挑战；2）反应更可能经历游离的硫叶立德中间体；3）游离硫叶立德中间体的手性硫中心外消旋化会导致产物对映选择性降低；4）硫的孤对电子易与过渡金属催化剂配位，致使催化剂失活。

近日，叶龙武教授课题组基于课题组先前的研究经验（Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 17984；Nat. Commun.2017, 8, 1748；J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 9567），以手性的廉价金属铜作催化剂，成功实现了基于叠氮-炔酰胺底物的不对称Doyle−Kirmse反应，构建了多种手性[1,4]噻嗪并吲哚类化合物。该反应首先在铜催化下产生α-亚胺铜卡宾，随后被分子内烯丙基/炔丙基硫醚捕获，得到手性的游离硫叶立德中间体，进而发生后续的[2,3]-σ重排反应得到目标产物。（图1c）。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202216923）。

图1. 基于金属卡宾的不对称Doyle-Kirmse反应

前沿科研成果

叶龙武教授课题组近年来一直致力于发展基于炔酰胺的胺化反应。2015年该课题组通过金催化发展了叠氮化物与炔烃分子间的胺化反应（J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 9567）以及分子内的胺化反应（Nat. Commun.2017, 8, 1748），实现了一系列杂环化合物的高效合成。在此基础上，该课题组进一步实现了铜催化基于炔酰胺不对称胺化反应（Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 17984），以高非对映选择性和高对映选择性实现了系列手性环丙烷化合物的合成。

基于以上研究基础，作者以廉价金属铜做催化剂，成功实现了基于叠氮-炔酰胺底物的不对称Doyle−Kirmse反应，合成了多种手性[1,4]噻嗪并吲哚类化合物。该方法具有以下特点：1）首次实现基于炔烃（非重氮）做卡宾前体的不对称Doyle−Kirmse反应；2）该反应代表了一种新颖的基于α-亚胺金属卡宾的[2,3]-σ重排反应；3）该反应使用具有强配位能力的烷基-烷基硫醚做底物，通过反应条件优化，有效解决了催化剂失活的难题；4）通过密度泛函理论（DFT）计算，进一步明析了该类重排反应的机理。

在前期工作基础上，作者以烯丙基硫醚取代的叠氮-炔酰胺底物1a作为模型底物，对反应条件进行了筛选。最终发现以(CuOTf)2•C6H6（7.5 mol %）作催化剂，双膦配体L4（18 mol %）做手性配体，NaBArF4（16.5 mol %）和3 Å分子筛做添加剂，1,4-二氧六环作溶剂在40 ℃下反应24小时，可以92%的产率和93%的对映选择性得到目标产物2a。在该最优反应条件下，作者对不同位置的取代基进行了底物普适性研究，可以发现该反应具有良好的兼容性（图 2）。

图 2. 底物普适性研究-1

在此基础上，作者进一步探索了炔丙基硫醚取代的叠氮-炔酰胺底物3a的反应情况，通过简单的反应条件优化，发现使用10 mol %的铜催化剂，该反应即可以优异的产率和对映选择性得到手性联烯产物4a。同样，在该反应条件下，作者开展了底物普适性研究。与之前类似，该反应对大部分底物展现出良好的反应性，可以良好到优异的产率以及对映选择性得到目标产物（图 3）。

图 3. 底物普适性研究-2

最后作者对该两类手性[1,4]噻嗪并吲哚类化合物进行了产物衍生化（图 4）。模型产物2a和4a均可通过制备级规模反应制备，其上的硫醚基团可被m-CPBA氧化得到对应的砜类化合物5a和5d。同时，产物中的磺酰基保护基也可在SmI2的条件下顺利脱除，产物5c和5e的ee值也可保留。此外，以2a为原料，通过一步Heck反应可制备传统重排方法难以制备的内烯烃产物5b。最后，当作者使用I2与联烯官能团反应时，作者意外得到了扩环的九元环产物5f，该结构也得到了单晶数据的进一步佐证。

图 4. 产物衍生化

为了探索该反应机理，作者开展了几组对照实验，用以研究产物的非对映选择性与不同铜催化剂的关系（图 5）。作者合成了底物1y，并在图示条件下进行反应。如果产物的非对映选择性与不同铜催化剂的使用密切相关，则相应的[2,3]-σ重排更可能通过铜键合的硫叶立德发生。否则，重排过程更可能经历游离的硫叶立德中间体。如图5所示，在不同铜催化剂条件下，产物2y的非对映异构体比例大致相同，这一结果表明该重排过程更可能经历游离的硫叶立德中间体。

图 5. 控制实验

结合控制实验、理论计算以及前期研究工作的结果，作者提出了该反应的机理（图 6）。首先，分子内叠氮基团进攻铜活化的炔烃生成烯基铜中间体B，随后消除一分子N2得到α-亚胺铜卡宾中间体C，该卡宾可进一步被分子内的烯丙基/炔丙基硫醚捕获，得到硫叶立德中间体D，随后去金属以再生催化剂并得到游离硫叶立德中间体E。最后，中间体E发生高立体选择性的[2,3]-σ重排以得到最终的目标化合物。值得注意的是，中间体D难以直接发生[2,3]-σ重排，因为与游离的硫叶立德中间体相比，其反应能垒过高，无法表现出催化活性。

图 6. 反应机理

综上所述，该工作发展了一种新颖的铜催化基于炔酰胺的不对称Doyle-Kirmse反应，可以良好至优异的产率以及对映选择性得到多种[1,4]噻嗪并吲哚类化合物。此外，通过开展控制实验和密度泛函理论（DFT）计算，进一步明晰了该反应的机理。

该研究工作主要由叶龙武教授课题组2020级博士生刘鑫完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。理论计算部分由厦门大学吕鑫教授课题组硕士生刘立高完成。特别感谢魏赞斌工程师协助完成单晶测试。该研究工作得到科技部重点研发计划项目（2021YFC2100100）、国家自然科学基金委（22125108, 22121001, 92056104）、厦门大学校长基金（20720210002）、国家基础科学人才培养基金（J1310024）等资助。

叶龙武教授课题组简介

课题组目前致力于“炔烃转化的选择性控制及其在结构多样性杂环化合物合成中的应用”。发展了多种策略实现炔酰胺等杂原子取代炔烃转化的区域和立体选择性控制，结合新催化体系、新催化剂和新型反应试剂的设计与开发，围绕杂环药物优势骨架的构建发展了系列基于炔酰胺等杂原子取代炔烃的新反应，为结构多样性的杂环化合物的合成提供了高效简洁的方法。所发展的方法已应用于几十种含药物核心骨架的重要杂环分子（特别是中环、多环、桥环等杂环骨架）的高效和多样性合成，并成功应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。课题组成立以来（2012年至今）已在国际著名刊物上发表通讯作者论文100余篇，其中包括Nat. Chem.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（13篇）、Nat. Commun.（2篇）、Chem. Sci.（4篇）、ACS Catal.（6篇）、Acc. Chem. Res.（1篇）等。通讯作者论文被引用4500余次（h-index: 50），被 Synfacts 、Organic Chemistry Portal、JACS Homepage、Sci. Bull.、Sci. China Chem.、《有机化学》和基金委网站作为亮点评述30余次。

叶龙武教授简介

叶龙武，厦门大学化学化工学院教授，博导，课题组长。1999年至2003年本科就读于浙江大学化学系（导师：麻生明院士），2003年至2008年博士就读于中科院上海有机所（导师：唐勇院士）。2008年至2011年先后分别在美国The Scripps Research Institute 及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011年受厦门大学嘉庚化学平台的资助进入厦门大学化学化工学院工作。先后获福建省杰出青年科学基金（2015）、福建省青年拔尖人才（2016）、Thieme Chemistry Journals Award（2016）、国家优秀青年科学基金（2016）、教育部青年长江学者（2017）、田昭武学科交叉奖一等奖（2019）、国家杰出青年科学基金（2021）、药明康德生命化学研究奖（2021）、厦门大学南强特聘教授（2022）、英国皇家化学学会会士（FRSC, 2022）、福建省高层次A类人才（2022）、第27届运盛青年科技奖（2022）等。

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