浙江大学王青青/来利华/夏梦合作发现牛皮癣的发病新机理

银屑病是以炎症细胞浸润、表皮增生为特征的一种常见的慢性炎性皮肤病。然而，细胞因子和细胞网络调控的复杂性仍有待进一步研究。

2023年1月25日，浙江大学王青青、来利华及夏梦共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）在线发表题为“FXYD3 enhances IL-17A signaling to promote psoriasis by competitively binding TRAF3 in keratinocytes”的研究论文，该研究表明FXYD3增强IL-17A信号传导，通过在角质形成细胞中竞争性结合TRAF3来促进牛皮癣。该研究发现FXYD3, Na+/K+ATPases家族FXYD结构域调控因子的成员，在银屑病患者和IMQ诱导的银屑病小鼠的损伤皮肤中表达显著增加。IL-17A是一种对银屑病病变发展很重要的细胞因子，有助于人原发性角质形成细胞中FXYD3的表达。

在IMQ诱导的牛皮癣模型中，角质形成细胞中FXYD3的缺失减弱了牛皮癣样表型和炎症。重要的是，FXYD3通过与IL-17R竞争与TRAF3的结合来促进IL-17R-ACT1复合物的形成，然后增强角质形成细胞中的IL-17A信号。这促进NF-κB和MAPK信号通路的激活，导致促炎因子的表达。作者的研究结果阐明了FXYD3作为角质形成细胞中IL-17A信号的中介，形成正调控环以促进银屑病恶化的机制。靶向FXYD3治疗银屑病可能是一种潜在的治疗方法。

牛皮癣是一种常见的慢性皮肤病，其特征是角化细胞增生和炎症细胞浸润。尽管银屑病的确切发病机制仍不明确，但角质形成细胞和免疫细胞之间的复杂通信在疾病的起始和维持中已被强调。最近，IL-23-IL-17轴已被证明在银屑病中发挥关键作用。IL-17的拮抗剂或IL-17RA的阻断剂在银屑病患者中显示出良好的治疗效果，这表明IL-17细胞因子在银屑病发病机制中的重要性。

皮肤表皮主要由角质形成细胞组成，在皮肤屏障的建立和维持中起着不可或缺的生理作用。角质形成细胞是银屑病发生和加重的关键参与者。角质形成细胞也是皮肤内IL-17A等促炎细胞因子的主要靶细胞。它们能够诱导趋化因子或抗菌蛋白的产生，导致皮肤中产生IL-17的T细胞和中性粒细胞数量增加。近年多因素研究揭示了IL-17介导的NF-κB活化在牛皮癣发病和维持中的重要作用。虽然IL-17的作用已经相当清楚，但尚不清楚IL-17介导的免疫反应的特异性上皮信号通路或组织特异性介质是否发生在银屑病中。

机理模式图（图源自Cellular & Molecular Immunology）

FXYD3也被称为Mat-8，属于FXYD蛋白家族，该家族的所有成员都有一个FXYD结构域。FXYD家族包含7个成员(FXYD1-7)，在不同组织中表达，发挥不同的功能。FXYD3主要在皮肤以及结肠、胃和子宫中表达。据报道，它有助于乳腺癌和胰腺导管腺癌的进展，并在细胞增殖和存活中发挥更普遍的作用。SOX9/FXYD3/Src轴在促进非基因组雌激素信号通路和SOX9核进入以维持ER+乳腺癌干细胞和内分泌抵抗方面的关键作用。然而，FXYD3在牛皮癣等皮肤病中的病理作用和机制尚不清楚。

总之，该研究发现了FXYD3的一个新作用：FXYD3调节IL-17信号通路，促进银屑病的发展。FXYD3与IL-17R竞争与TRAF3相互作用，促进IL-17R-ACT1复合物的形成。这进一步促进了下游信号的激活和促炎因子的产生。另一方面，IL-17A可上调银屑病皮损中角质形成细胞中的FXYD3，这有助于炎症循环。IL-17拮抗剂或IL-17RA阻断剂在银屑病的治疗中已显示出临床疗效。然而，更精确的药物靶点仍然需要开发，该研究表明FXYD3可能有潜力作为治疗银屑病的靶点

https://www.nature.com/articles/s41423-023-00973-7