【有机】南科大舒伟Angew. Chem. ：无金属参与的烯烃与 XH2 (X = N, C)分子间环丙烷化和氮杂环丙烷化反应

三元环（尤其是环丙烷和氮杂环丙烷）是天然产物和生物活性分子中普遍存在的结构单元。由于三元环有大的环张力，开环反应使环丙烷和氮杂环丙烷成为有机合成中的重要的合成中间体。因此，研究构建环丙烷和氮杂环丙烷的有效制备方法是合成化学中一个重要的研究课题。目前，大多数经典和可靠的环丙烷和氮杂环丙烷合成方法都依赖于过渡金属催化卡宾和氮宾前体与烯烃发生环丙烷化和氮杂环丙烷化反应。这些方法存在一些弊端：需要使用危险和易爆的卡宾和氮宾前体、需要额外步骤去合成重氮合成和过渡金属残留物的去除。由于这些局限性的存在，使得探索更有效和可持续的替代品以从游离 XH2 (X=C, N) 直接合成环丙烷和氮杂环丙烷的研究具有重要意义。

图1. 无金属参与的烯烃环丙烷化和氮杂环丙烷化反应（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

另一方面，Shine于1965 年首次报道了从芳烃合成芳基噻蒽盐（J. Org. Chem.1965, 30, 2145–2148）。在过去的几年中，通过形成芳基噻蒽盐的方式将芳烃 C-H 键直接官能团化。烯基噻蒽盐的反应化学研究很少。2021年，Wickens课题组报道了末端脂肪族烯烃与脂肪族伯胺的电化学氮杂环丙烷化反应（Nature2021, 596, 74–79）。2021 年，舒伟组和Wickens课题组分别报道了烯基噻蒽盐的烯丙位C-H键的官能化（ChemRxiv2021, doi: 10.33774/chemrxiv-2021-2w0jx; Chem. Sci.2022, 13, 1003–1008; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 21503–21510）。烯烃通过噻蒽化，成功实现将烯丙基 C-H 键在室温条件下转化为C-C、C-O 和 C-N 键（图 1a）。因此，在前期工作基础上，南方科技大学舒伟课题组近期报道了一种使用游离 XH2（X = C和N）与烯烃通过噻蒽化进行环丙烷化和氮杂环丙烷化通用且实用的方法（图1b）。该工作以“Hot Paper”发表于德国应用化学（Angew. Chem. Int. Ed.2022, DOI: 10.1002/anie.202209929）。

该反应使用XH2（X = C和N）作为反应前体直接与烯基噻蒽盐发生三元环化反应，可以很好地兼容游离酰胺、磺酰胺、胺、氨基甲酸酯和具有酸质子的亚甲基；同时，末端和非末端烯烃、芳香族和脂肪族烯烃衍生的噻蒽盐均能顺利发生环丙烷化和氮杂环丙烷化反应，生成相应的环丙烷和氮杂环丙烷化合物（图 2）。

图2. 反应底物普适性研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步证明该反应的实用性，作者使用商品化的药物分子可以有效地生成目标产物（图3a），例如：奥卡西平、托法替尼、卡马西平、塞来昔布等。另外，该反应还可以一步直接合成辉瑞公司的已知药物中间体8e（图3b）。

图3. 活性分子反应兼容性研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了展示该反应的实用性，作者选择以普通烯烃、氧化噻蒽和XH2（X=C或N）为原料一锅法可以高效地生成相应目标产物（图4a）。此外，使用气态烯烃乙烯和丙烯也能够以相当高的产率分别得到相应的三元环产物（图4b）。另外，该反应在自由基捕获剂存在的条件下，目标产物的生成几乎不受影响，说明该反应的历程中并没有经历与自由基相关路径（图4c）。为了进一步探明反应机理，作者使用氘代的噻蒽双盐9做反应（图4d），结果能够高产率的得到相应的目标产物，支持噻蒽双盐是该反应的中间体。

图4. 一锅反应和机理研究实验

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上所述，南方科技大学舒伟课题组首次在无过渡金属条件下通过噻蒽化实现了烯烃分子间氮杂环丙烷化和环丙烷化的反应。该方法的特点：1）烯烃与游离无需保护或预功能化XH2 (X=N, C) 的氮杂环丙烷化和环丙烷化；2）底物普适范围广，多种亲核试剂包括游离酰胺、磺酰胺、胺、氨基甲酸酯和活性亚甲基直接用作反应前体；3）烯烃的范围可以包括苯乙烯和脂肪族烯烃以及末端和非末端烯烃，另外气态烯烃，如乙烯、丙烯都能够兼容该反应。该反应操作简单底物普适性广，提供了从易得的起始材料直接获得氮杂环丙烷和环丙烷的途径。该工作近期发表于德国应用化学（Angew. Chem. Int. Ed.2022, e202209929）。工作发表以后得到Synfacts亮点评述（Synfacts,2022, 18, 1295）。

论文第一作者为南方科技大学刘明上博士，通讯作者为南方科技大学舒伟研究员。该工作得到了国家自然科学基金委员会、广东基础与应用基础研究基金会、广东省教育厅、深圳市自然科学基金稳定支持计划项目、珠江人才计划、广东省催化化学重点实验室的支持。

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