Angew：锰催化乙二醇与伯醇的无受体脱氢偶联合成α-羟基羧酸

导读

近日，印度加尔各答科学教育与研究所Biplab Maji课题组报道了一种锰催化乙二醇与伯醇的无受体（acceptorless）脱氢偶联反应，直接合成了一系列具有价值的α-羟基羧酸衍生物。其中，该反应使用一种稳定的锰配合物作为催化剂，并且反应具有可扩展性，可在温和的条件下以高收率和选择性获得所需的产物。同时，该策略对环境无害，仅生成水和氢气作为副产物。甲醇也可用作合成乳酸的C1源，并且该策略还可用于含有羟基的天然产物和脂肪酸的官能团化反应。此外，该策略可应用于合成α-氨基酸、α-硫代羧酸以及多种药物和生物活性分子，如内源性代谢物（endogenous metabolites）、丹参素（Danshensu）、依那普利（Enalapril）、赖诺普利（Lisinopril）和迷迭香酸（Rosmarinic acid）。文章链接DOI：10.1002/anie.202218329

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

α -羟基羧酸（ α -HCAs）在食品、化妆品、纺织品、日用化学品和聚合物工业中有着广泛的应用。同时， α -HCAs还广泛存在于各种药物和生物活性分子中。然而，目前合成这些分子的方法很难满足市场需求。传统上合成 α -羟基羧酸的方法存在反应步骤繁琐、条件苛刻、后处理繁琐、底物范围窄等弊端，并且需使用预官能团化的底物、化学计量氧化还原试剂、有毒的试剂等（ Figure 1A ）。因此，开发一种原子经济和可持续的合成 α -羟基羧酸的方法，具有重要的意义。最近，涂涛团队（ ACS Catal. 2021 , 11 , 12833. ）与 Maji团队（ ACS Catal. 2022 , 12 , 3995 . ） 分别使用铱和锰催化剂，通过氢氧化物介导的邻二醇的重构，合成了 α -羟基羧酸 （Figure 1B）。虽然该策略 对环境友好，但仍需使用氧化还原试剂，并且需从头多步合成的邻二醇。近日，印度加尔各答科学教育与研究所Biplab Maji课题组报道了一种锰催化乙二醇与伯醇的无受体脱氢偶联反应，直接合成了一系列具有价值的 α -羟基羧酸衍生物（ Figure 1C ）。同时，该反应具有反应条件温和、底物范围广泛等特点。并且，该策略还可用于次级代谢产物、 α -氨基酸、 α -硫代羧酸以及几种药物和生物活性分子的合成。此外，作者还提出了一种假设的机理（ Figure 1D ）。

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首先，作者以乙二醇 1 与正丁醇 2a 作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（ Table 1 ）。当以 Mn-III 作为催化剂，KOH作为碱，氩气保护下在 t BuOH溶剂中140 o C反应8 h，可以99%的收率得到 α -羟基羧酸产物 3 。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（ Figure 2 ）。首先，具有不同链长度的伯醇，均可与乙二醇顺利反应，获得相应的产物 4 - 8 ，收率为57-97%。具有苯基和噻吩基取代的脂肪族伯醇，也是合适的底物，获得相应的产物 9 和 10 ，收率为50-70%。一系列支链脂肪族伯醇，如异丁醇、二氢香茅醇、香茅醇和衍生自新洋茉莉醛的醇，均可顺利反应，获得相应的产物 11 - 14 ，收率为55-84%。环状伯醇，如环己基和环丙基甲醇，也是合适的底物，获得相应的产物 15 和 16 ，收率为84-90%。其次，苯甲醇及其衍生物，也与体系兼容，获得相应的产物 18 - 22 ，收率为50-99%。此外，各种长链脂肪族酸衍生的醇，如肉豆蔻醇、鲸蜡醇和油醇，均可顺利进行反应，获得相应的产物 23 - 25 ，收率为56-76%。值得注意的是，在这些氢气释放的条件下，香茅醇（ 13 ）和油醇（ 25 ）中的不饱和双键不受干扰，没有得到氢化副产物。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（ Figure 3 ）。首先，以甲醇作为C1源和乙二醇作为C2源，在上述条件下，可合成乳酸 26 （LA），收率高达99%， TON 高达12125（ Table 2 ）。其次，克级规模实验，可以72%的收率得到 α -羟基羧酸产物 9 。 9 经进一步的酯化以及羟基的保护，可以80%的收率得到化合物 28 。 28 在碱性条件下进行反应，分别获得相应的 α -氨基酸、 α -硫代羧酸、半胱氨酸衍生物 29 - 31 ，收率为75-94%。依那普利（ 33 ，Enalapril ）是一种用于治疗高血压、心血管和肾脏疾病的ACE抑制剂，以 9 为初始底物，仅需四步反应即可合成， 总收率为 60%。赖诺普利（ 35 ， Lisinopril ）衍生物是另一种ACE抑制剂，以 9 为初始底物，仅需三步反应即可合成， 总收率为 52%（ Figure 3A ）。此外，以乙二醇为初始底物，经三步反应，可获得合成迷迭香酸（ 38 ， Rosmarinic acid ）的关键前体 37 ，总收率为59%（ Figure 3B ）。

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此外，作者提出了一种合理的催化循环过程（ Figure 4A）。 Mn-III 经KO t Bu处理后，形成配合物 Mn-IIIa 。 Mn-IIIa 可介导乙二醇和伯醇的脱氢，生成 Mn-IIIc 。 Mn-IIIc 很容易转化为 Mn-IIIb ，并再生活性的 Mn-IIIa 。为了进一步验证上述的机理，作者进行了相关的实验研究。首先，氘代实验表明，快速（脱）氢化平衡以及在这些条件下碱介导的酮-烯醇互变异构，导致氢氘交换（ Figure 4B ）。其次，通过相关可能中间体（ 40 和 41 ）的对照实验表明，反应涉及氢氧化物介导的Cannizzaro反应的过程（ Figure 4C ）。此外，在 1 与 2 的标准反应体系中，GC分析表明，析出的氢气不含伴随的CO或CO 2 ，所有这些实验进一步探讨了反应的序列（ Figure 4D ）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

印度加尔各答科学教育与研究所Biplab Maji课题组报道了一种锰催化乙二醇与伯醇的无受体脱氢偶联反应，可直接合成一系列有价值的α-羟基羧酸衍生物。该策略是高效、清洁和环境友好的，因为它利用可再生原料、乙二醇和伯醇作为底物，地球上丰富的金属配合物作为催化剂，副产物仅有水和氢气。其次，通过该策略还可合成乳酸，TON高达12125。此外，该策略还可应用于合成α-氨基酸、α-硫代羧酸以及多种药物和生物活性分子。

文献详情：

Satyadeep Waiba, Kakoli Maji, Mamata Maiti , Biplab Maji* . Sustainable Synthesis of α-Hydroxycarboxylic Acids by Manganese Catalyzed Acceptorless Dehydrogenative Coupling of Ethylene Glycol and Primary Alcohols . Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/ 10.1002/anie.202218329