浙江
本文来源 ：iMedicines等
2023年1月13日，西湖大学施一公、黄高兴宇及曾超共同通讯在Current Opinion in Structural Biology在线发表题为 “Structure of the nuclear pore complex goes atomic” 的综述文章，该综述总结了最近在破译NPC分子细节方面的进展，这些进展在快速发展的冷冻电镜技术、X射线晶体学和机器学习支持的结构预测方面得到了极大的进展。
最近在冷冻电镜(cryo-EM)重建、机器学习支持的结构预测和生化重建方面的突破结合起来，以前所未有的精度生成了NPC的分子模型。此外，在细胞冷冻电子断层扫描(cryo-ET)结构揭示了NPC的实质性结构动力学。这些进步使NPC大的组织原则和职能更加清晰。
另外，2023年1月2日，西湖大学施一公团队在Cell Research（IF=46）在线发表题为 “LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4” 的研究论文，该研究表明LilrB3是APOE4的假定细胞表面受体。该研究证明APOE4，而不是APOE2，特异性地与白细胞免疫球蛋白样受体B3 (LilrB3)相互作用。LilrB3胞外结构域(ECD)的两个离散免疫球蛋白样结构域识别APOE4的N端结构域(NTD)上带正电荷的表面斑块。该原子结构揭示了两个APOE4分子如何特异性地与两个LilrB3分子结合，通过形成异质四聚体复合物将它们的细胞内信号基元靠近。与生化和结构分析一致，APOE4，而不是APOE2，以Lilrb3依赖的方式激活人类小胶质细胞(HMC3)进入促炎状态。总之，该研究确定LilrB3可能是APOE4的免疫细胞表面受体，而不是APOE2，这可能有助于理解APOE亚型的生物学功能和疾病相关性。
NPC作为最大的真核生物分子机器之一，位于NE上，并控制细胞核质穿梭。NPC在酵母中质量达到~52 MDa，在人中质量达到>100 MDa。尽管真菌和脊椎动物NPC在大小和组成上有所不同，但它们有着相似的整体架构。从细胞质到核质，一个NPC由细胞质丝(CF)、细胞质环(CR)、内环(IR)、管腔环(LR)、核环(NR)和核篮(NB)组成。沿细胞核质轴，NPC呈现八重对称，有八个重复单元，称为spokes。每个spokes含有~30种不同的核孔蛋白(Nups)。一个NPC总共包含500-1000个Nups。
自发现以来，NPC一直在进行EM分析。由于其巨大的尺寸和特殊的动态，完整的NPC对结构研究提出了艰巨的挑战。该综述总结了最近在破译NPC分子细节方面的进展，这些进展在快速发展的冷冻电镜技术、X射线晶体学和机器学习支持的结构预测方面得到了极大的进展。在过去的几年里，这些方法结合在一起产生了对大部分NPC的趋于原子化的理解。
来自不同物种的NPC的近期结构（图源自Current Opinion in Structural Biology ）
该文章指出，单粒子低温电镜的应用和结构预测方面的突破结合在一起，产生了对大多数NPC支架的近原子水平的理解。这些模型揭示了新的成分，阐明了关键支架Nups的化学计量学。此外，在高分辨率低温电镜图、生化重建、X射线和机器学习预测结构的帮助下，连接支架和运输机械的结构开始出现。值得注意的是，LR和NB的分子细节仍然是未来结构研究的目标。
另外，聚焦离子束扫描电镜减薄(FIB-milling)和cryo-ET打开了理解NPC纤维结构的大门，尽管分辨率有限。值得期待的是，随着未来样品制备、数据收集和处理技术的不断提高，可能会进一步揭示NPC的纤维原子结构，并为其调控、负载运输和组装-拆卸循环提供新的见解。
https://doi.org/10.1016/j.sbi.2022.102523
题图来源：自制
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