JACS：“一石三鸟”——基于自由基偶联策略的吡啶光催化功能化

导读

近日，意大利博洛尼亚大学的Paolo Melchiorre教授课题组报道了一种基于自由基交叉偶联策略的吡啶光催化功能化反应。他们使用二硫代磷酸同时作为光敏剂和氢原子转移(HAT)催化剂，在紫外光照条件下实现了吡啶与烯丙基C-H键的高区域选择性自由基交叉偶联。至关重要的是识别二硫代磷酸的三个催化任务，依次作为Brønsted酸使吡啶质子化，作为单电子转移(SET)还原剂使吡啶鎓离子还原，和作为氢原子提取物去活化烯丙基C(sp3)-H键。

正文

含氮杂环广泛存在于药物和生物活性分子中，据美国食品药品监督管理局(FDA)统计，吡啶是现有药物分子中出现频次最高的杂环结构。简单的吡啶衍生物通过一系列区域选择性功能化反应为获得具有多样结构的含氮杂环化合物提供了重要途径。Minisci反应是最经典的吡啶功能化反应之一，其反应途径是由一个亲核性自由基对质子化吡啶的分子间加成，然而该过程通常存在C2-/C4-位的区域选择性竞争(图1a)。使用4-CN或4-PPh3+吡啶为底物，通过单电子转移和自由基交叉偶联，可以实现C4-选择性功能化(图1b)。2021年，Baran课题组利用合适的N-烷基吡啶盐为底物，也成功完成了C4-选择性Minisci反应(J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11927)。

图1. C18-和C19-二萜生物碱的结构（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述背景，作者发展了一种简单质子化吡啶I的C4-区域选择性功能化反应，该转化是通过单电子还原(SET)途径形成相应电中性自由基II进行的。自由基II具有独特的C4-位反应性，可与通过氢原子转移(HAT)原位生成的烯丙基自由基发生C-C交叉偶联(图1c)。

作者首先提出可以使用由他们发展的二硫代磷酸A作为酸催化剂，对吡啶进行质子化后得到具有光活性的二硫代磷酸吡啶盐，然而吸收光谱研究表明该过程无法产生吸光活性物质。随后作者发现该二硫代磷酸离子A–可以被紫外光激发，生成具有高还原性的激发态[A–]*，其与质子化吡啶I发生SET可顺利得到吡啶基自由基II。该电子转移过程同时生成的硫中心自由基A·可攫取底物2的烯丙位氢原子得到自由基III，最终通过II与III的自由基偶联以及后续脱质子芳构化即可得到目标功能化吡啶产物3(图2a)。

随后，作者以吡啶(1a)和环己烯(2a)为模板底物，二硫代磷酸A1为催化剂，对溶剂、光源以及添加剂进行了详细筛选(图2b)。在蓝光(λ = 455 nm)照射下，并没有监测到偶联产物的生成，而使用365 nm的紫外光则能以17%的产率获得烯丙基化吡啶3a，C4-/C2-区域异构体比例为8:1。使用萘基取代的二硫代磷酸催化剂A2以及50 mol% 的2,4,6-三甲基吡啶为添加剂，可有效提升反应产率和区域选择性。对照实验证实，缺少酸催化剂或光源将完全抑制该转化。

作者通过电化学分析和DFT计算对该反应机理进行了验证。循环伏安曲线表明电位在低至-2.5 V (vs. Ag+/Ag in MeCN)时，吡啶1a不能被有效还原。而对于三氟乙酸吡啶鎓盐，可在-0.6 V (vs. Ag+/Ag in MeCN)处观察到明显的可逆还原峰(图2c)。作者通过uB3LYP/6-31G+(d)水平的DFT计算，证明了C4-位比C2-位具有更高的电子自旋密度，且与由II的EPR超精细耦合常数推断的自旋密度一致(图2d)。自然键轨道(NBO)分析表明II的SOMO轨道优先位于C4-位，这些结果与观察到的C4-位区域选择性反应一致。

作者继续研究了该光化学转化中自由基的生成途径。首先观察到催化剂A2的三乙基铵盐(A2·Et3N)在350 nm光照下会产生以382 nm为中心的紫外光发射。这证实了脱质子化的催化剂A2可以在光照下转化为激发态。由Rehm-Weller公式，可以计算出在CH3CN溶剂中，该激发态的还原电位[E(A2·/[A2–]*)]约为−2.23 V vs Ag+/Ag。Stern-Volmer曲线证实了质子化吡啶I淬灭了A2-的激发态(图2e)。此外，吡啶和催化剂A2的混合物在紫外光照射下，成功检测到了自由基产物的EPR信号，其与通过[A2–]*的SET淬灭形成的自由基II一致(图2f)。最后，作者利用瞬态吸收光谱(TAS)测量了[A2–]*的半衰期约为5 μs。

图2. 反应设计、条件优化与机理验证（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者考察了该区域选择性Minisci反应的底物适用范围(图3)。首先，邻、间位取代的吡啶均能顺利以高C4-选择性得到烯丙基化产物(3b-3h)。而在间位引入大位阻的芳基时，将导致区域选择性向C6-位转变(3i)。随后作者考察了复杂的烟酸及其衍生物的反应性，烟酸(维生素B3)、烟酸酯、烟酰胺以及相应卤代衍生物均能顺利完成该转化，且具有优异的C6-位选择性(3j-3s)。众多氨基酸烟酰胺也具有较好的底物适用性，能以40-43%的收率得到目标产物(3t-3w)。其它含氮杂环化合物，包括异喹啉(3x, 3y)、嘧啶(3z-3bb)和哒嗪(3cc)，均能以中等收率(20-40%)生成具有高区域选择性的烯丙基化产物。最后，作者考察了一些含氮杂环药物分子的直接功能化反应性。三种烟酸衍生物，即尼可泊酯(抗风疹药)、依托非酯(降血脂药)和匹卡米隆(膳食补充剂)，均具有良好的反应性和优异的C6-位区域选择性(3dd-3ff)。含邻位取代基的比沙可啶(刺激性泻药)和含嘧啶环的伏立康唑(抗真菌药)能以中等产率得到C4-烯丙基化产物(3gg, 3hh)。

作者还考察了其它烯丙基自由基前体化合物的底物适用范围，具有不同环大小和取代基的环状烯烃均能得到C4-位选择性功能化产物(3ii-3mm)。四甲基乙烯(3nn)、二氢吡喃(3oo)和N-Boc哌啶(3pp)均能作为烯丙基前体顺利完成该转化。最后，苄基自由基前体四氢萘和苊也可实现该转化，分别得到偶联产物3qq和3rr。

图3. 底物适用范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者进行了自由基钟实验，以证明关键吡啶自由基II的生成(图4)。使用C2-和C4-环丙基取代的吡啶底物4a和4b在标准条件下进行反应，分别以51%和45%的产率得到开环产物5a和5b。该结果进一步证实了自由基II的存在，其在开环时得到高度稳定的苄基自由基IV，并与烯丙基自由基III发生偶联。

图4. 自由基钟实验（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Paolo Melchiorre教授课题组基于吡啶基自由基的独特反应性，开发了一种吡啶及相关氮杂环化合物的区域选择性官能化反应。他们使用二硫代磷酸同时作为有机光敏剂和HAT催化剂，在光反应条件下实现了吡啶C4-H键与烯丙基C-H键的高区域选择性交叉偶联。该反应策略将为开发新型的吡啶功能化反应提供新的思路。

文献详情：

Emilien Le Saux, Eleni Georgiou, Igor A. Dmitriev, Will C. Hartley, Paolo Melchiorre*. Photochemical Organocatalytic Functionalization of Pyridines via Pyridinyl Radicals. J. Am. Chem. Soc. 2022 , https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c12466