【合成】南开大学周其林院士/肖力军：镍催化非活化烯烃与亚胺的分子内非对映选择性和对映选择性还原偶联反应

南开大学周其林院士/肖力军团队使用本组发展的手性螺环亚膦酰胺配体，以环境友好的异丙醇为还原剂，成功实现了镍催化非活化烯烃与亚胺分子内非对映选择性和对映选择性的还原偶联反应，为含有两个连续手性中心的手性环状胺类化合物的合成提供了新方法。

图1

背景介绍：

过渡金属催化不饱和烃与羰基化合物的还原偶联是金属有机试剂对羰基加成反应的一种替代方案。这类反应能够避免使用当量的金属有机试剂，最大限度地减少合成操作步骤，减少化学废料，符合可持续化学的要求。然而，目前已报道的还原偶联反应仍然需要使用化学计量的金属类还原剂，如锰粉、锌粉、二烷基锌、三烷基硼、硅烷等。尽管有少数使用氢气、异丙醇等非金属还原剂的例子被报道，但是这些方法常常局限于炔烃、二烯、联烯等活化底物，而对于更广泛存在的非活化烯烃底物仍然缺少有效的催化体系。

本文亮点：

南开大学周其林院士/肖力军团队一直致力于发展简洁、高效的烯烃催化转化新方法和新反应。最近，他们研究发现零价镍络合物可通过氧化环化过程介导分子内烯烃与亚胺形成五元镍环中间体，并被异丙醇还原开环，实现烯烃与亚胺的分子内偶联反应；在本组发展的手性螺环配体基础上，合成了新的手性螺环亚膦酰胺配体，实现了对该反应的非对映选择性和对映选择性控制。该方法以环境友好的异丙醇为还原剂，为手性环状胺的高效、高选择性的绿色合成提供了一种理想的方法。

作者通过对手性螺环亚膦酰胺配体进行改造，合成了一类结构新颖的手性螺环亚膦酰胺配体，其中(R,R,R)-L6能够给出84% ee的对映选择性。随后对温度、添加剂等条件进行考察，最终确立了反应的最佳条件。

随后，作者考察了2-烯丙基芳香醛亚胺底物的普适性（图2）。对于含有不同取代基的芳环底物，该反应均能给出中等及以上的收率（61−92%）和高的对映选择性（88−97% ee）。另外，他们发现该催化体系能够兼容含有1,1-二取代烯烃的亚胺底物（1q，1r），能够顺利地以高非对映选择性和对映选择性构筑两个连续的手性中心，其中一个手性中心为季碳手性中心。

图2.2-烯丙基芳香醛亚胺底物范围

接下来，作者对2-高烯丙基芳香醛亚胺底物适用范围进行了考察（图3）。对于芳环上有不同取代基的底物，该体系均能给出中等及以上的收率（65−90%）和高对映选择性（87−92% ee）。另外，该体系同样能兼容含有1,1-二取代烯烃的亚胺底物（3j−3k），反应能够以优异的非对映选择性（>20:1）和对映选择性（90−93% ee）构筑两个连续手性中心，其中一个手性中心为季碳手性中心。最后，作者通过单晶衍射分析方法确定了产物4j的绝对构型。

图3.2-高烯丙基芳香醛亚胺底物范围

吲哚并环骨架广泛存在于天然产物和药物中。因此，作者将该催化体系应用于吲哚并环骨架的合成（图4），发现烯丙基和高烯丙基取代的吲哚底物均能顺利发生还原偶联反应，并以高对映选择性（70−90% ee）得到相应的手性吲哚并环产物（6a−6d）。

图4.含吲哚的底物范围

为了进一步展示该方法的实用性，作者进行了克级规模实验和产物转化实验（图5）。在克级实验中，反应的收率及对映选择性能够保持（94%, 92% ee）。随后，作者使用Li/naphthalene顺利将保护基脱除，得到手性胺类化合物7和8。这类手性环状胺化合物在药物合成中具有应用价值。

图5.克级规模实验和产物转化

最后，作者通过控制实验和氘代实验证明了异丙醇为还原剂，并根据文献和机理实验的结果建议了经过五元镍环中间体的反应机理。

总结展望：

作者使用本组发展的手性螺环亚膦酰胺配体，以环境友好的异丙醇为还原剂，成功实现了镍催化非活化烯烃与亚胺分子内非对映选择性和对映选择性还原偶联反应，为含连续两个手性中心的手性环状胺的合成提供了高效、高选择性的绿色合成方法。该工作以Communication的形式发表在CCS Chemistry上。第一作者为南开大学博士研究生王彪。

文章详情：

Diastereoselective and Enantioselective Nickel-Catalyzed Reductive Coupling of Imines and Unactivated Alkenes

Biao Wang, Xian-Ming Liu, Kai-Xiang Zhang, Wei-Min Feng, Li-Jun Xiao*, Qi-Lin Zhou*

Cite this by DOI: 10.31635/ccschem.022.202202506.

文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.022.202202506

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