JCI最新论文发现心血管疾病的新免疫靶点：suPAR

长期以来，临床医生通过控制糖尿病和血压来治疗心血管疾病，使用阿司匹林和他汀类药物降低胆固醇。虽然采取了这些措施，但许多心脏病患者即使在风险因素得到控制后仍会心脏病发作。

过去的研究表明，可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase plasminogen activator receptor，suPAR）是心血管疾病的标志物。12月15日发表在Journal of Clinical Investigation杂志上的一篇研究性论文显示，suPAR会导致动脉粥样硬化，这一发现使suPAR成为动脉粥样硬化的全新免疫治疗靶点，有望为该疾病的患者带来福音。

suPAR是uPAR的循环形式，由纤溶酶原激活物尿激酶受体(PLAUR)基因编码、骨髓产生。长期以来，suPAR都是肾脏疾病的免疫源性致病因子和治疗靶点，在不同的患者群体中，血液suPAR水平是发生肾脏疾病的预测因素，而过度表达suPAR的转基因小鼠表现出肾脏疾病的表型。suPAR在心血管疾病中也有重要作用，在动脉粥样硬化斑块内，suPAR水平升高，并与斑块内促炎细胞因子相关。suPAR与心血管结局之间的关系独立于其对肾脏的影响。

因此，suPAR是肾脏疾病的免疫源性致病因素，也是心血管疾病（尤其是动脉粥样硬化）的生物标志物。于是，研究人员使用流行病学、遗传学和实验方法来评估suPAR是否与动脉粥样硬化有因果关系。

首先，研究小组分析了动脉粥样硬化的多种族研究，该研究由5000多名没有已知心血管疾病的人组成，结果显示，无论其潜在的危险因素如何，那些具有较高suPAR水平的人更容易患动脉粥样硬化并经历心血管事件。

然后，研究人员对24000人进行了一项遗传研究，以确定遗传变异是否会影响血液中suPAR的水平。他们在PLAUR基因中发现了一种编码suPAR的特定变异，具有该遗传变异的人往往具有更高的suPAR水平。最重要的是，在英国生物银行（UK Biobank）对500000名参与者进行的孟德尔随机化分析中，该遗传变异与动脉粥样硬化有关，该分析结果在另外两个大型数据集中也得到了验证。

Regeneron遗传学中心的第一作者和遗传学家George Hindy博士说：“我们还发现缺乏PLAUR基因拷贝的参与者患心脏病的风险较低，总而言之，遗传数据确实令人信服，因为高suPAR是动脉粥样硬化的原因。”

最后，与具有正常suPAR水平的小鼠相比，具有高suPAR水平的小鼠模型中，小鼠主动脉的动脉粥样硬化斑块显著增加。

总的来说，这项研究的最大优势是多管齐下的方法，利用流行病学和遗传分析，来确定suPAR在动脉粥样硬化中的作用，并使用不涉及种系改变的实验性动脉粥样硬化小鼠模型。

过去的10年里，suPAR在健康和疾病中的作用方面的研究进展迅速。论文通讯作者Salim S. Hayek表示，suPAR有很大的潜力成为心血管和肾脏疾病的治疗靶点，他的实验室已经开始设计抗suPAR疗法并计划临床试验，希望能够在未来3到5年内为动脉粥样硬化和肾脏疾病患者提供治疗。

参考资料：

[1]George Hindy et al. Increased soluble urokinase plasminogen activator levels modulate monocyte function to promote atherosclerosis. Journal of Clinical Investigation（2022）

[2]https://medicalxpress.com/news/2022-12-immune-cardiovascular-disease.html

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