鼻喷类产品，会成为预防与治疗新冠“王者”吗？

鼻喷类产品，会成为预防与治疗新冠“王者”吗？

来源：药智网/黄仲平

近日，国家卫健委发布《新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》（下文简称《方案》），提到将开展第二剂次加强免疫接种，即“第四针”接种。

《方案》指出，根据疫苗研发工作进展，所有批准附条件上市或紧急使用的疫苗均可用于第二剂次加强免疫，并且官方正式推荐了9种疫苗接种组合。

在这些组合中，吸入式/鼻喷疫苗等独特的接种方式，引起了人们的注意。除了新冠疫苗，国内多家企业也布局了多种鼻喷类预防与治疗新冠药物。

在即将到来的感染高峰中，这些鼻喷类产品能否成为预防或治疗的“王者”？

吸入式/鼻喷疫苗获批进展

2022年9月，康希诺吸入式新冠疫苗（商品名：雾优）经国家药监局组织论证同意作为加强针纳入紧急使用，这是全球首款吸入式新冠疫苗。

相较于肌肉注射的方式，吸入方式能多刺激一种免疫反应，即黏膜免疫。吸入用疫苗在有效提高体液中和抗体水平同时，还可以在呼吸道的黏膜中产生抗体IgA，可以弥补现阶段疫苗无法阻止奥密克戎感染上呼吸道的短板。

康希诺的腺病毒载体新冠疫苗之所以能够最先成为吸入用疫苗，还与它自主研发的特点相关：

一方面由于其选用腺病毒载体，可以在肺部有效进入靶细胞，表达目标抗原；另一方面由于其药学特性，使得这个疫苗配方可以在筛网震动雾化器中实现气雾化，并不降低疫苗的活性。

相较于肌肉注射，这款吸入式新冠疫苗最大的优势在于其安全性。

2022年5月，康希诺发表在《柳叶刀》的论文显示：通过对420名受试者的临床试验，序贯加强康希诺吸入式新冠疫苗安全性良好，总不良反应发生率低于灭活疫苗同源加强，无严重不良反应发生。

另外，在接种2剂灭活疫苗6个月后，序贯加强这款吸入式新冠疫苗，针对奥密克戎突变株的中和抗体水平可达到灭活疫苗同源加强的14倍，是重组蛋白疫苗序贯加强的6倍。免疫持久性研究数据表明，采用康希诺生物吸入式新冠疫苗进行序贯加强，保护力可维持6个月以上。

除了康希诺，万泰生物也于近期获批了一款鼻喷式新冠疫苗。

12月5日，万泰生物公告，与厦门大学、香港大学合作研发的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗，经国家药监局组织论证同意紧急使用。

2022年10月，万泰生物鼻喷新冠疫苗完成III期临床试验的主数据分析，并获得了关键性数据。

数据表明，不论用于无免疫史人群的基础免疫，还是有免疫史人群的序贯加强免疫，这款疫苗对于奥密克戎突变株感染导致的新冠肺炎，均可产生良好的保护效力，60岁以上人群保护效力不弱于18-59岁人群。

此外，该疫苗安全性极佳，疫苗组和安慰剂组不良反应发生率相同且症状轻微，未发生疫苗相关严重不良事件。

目前，全国已经有多个城市开放了这两款吸入式/鼻喷新冠疫苗的接种，随着上述《通知》的印发，“第四针”将很快在全国铺开，对老年人和有基础慢病等脆弱人群来说，这两款非肌注式疫苗是现有新冠疫苗中的最优选择。

事实上，除了疫苗，目前国内已有多款预防和治疗新冠用鼻喷产品进入临床试验阶段。

鼻喷类药物研发提速

在口服药之外，越来越多的鼻喷类预防与治疗药物正在被不断地投入研发，此类药物具有预防与治疗新冠的潜力，有望成为抗击新冠疫情中的新武器。

国外部分在研产品已取得不错的进展。

比如，澳大利亚的研究人员，正在将药物肝素转化为鼻腔喷雾剂，希望能够阻止新冠感染；2022年2月，Glenmark Pharmaceuticals和加拿大制药公司SaNOtize Research&Development Corp在印度推出了名为FabiSpray的一氧化氮鼻腔喷雾剂，用于治疗具有高疾病进展风险的新冠感染成年患者；2022年6月，泰国政府医药组织宣布，首款鼻喷式抗新冠病毒药物已获批生产；美国也正在开发多款鼻喷类治疗新冠药物。

在中国，关于此类鼻喷药物的研究，也在不断增加。

12月1日，悦康药业公告，已获得国家药监局关于YKYY017雾化吸入剂的临床试验批件。YKYY017雾化吸入剂是悦康药业与中国医学科学院病原生物学研究所合作开发的最新一代广谱、高效的冠状病毒膜融合抑制剂。体外药效学研究显示，YKYY017对新冠病毒原始株及其多种流行变异株（Delta、Omicron BA.1、BA.2、BA.4及BF.7）均有显著的抑制效果，不受病毒变异影响。

11月25日，国药集团中国生物武汉生物制品研究所重组全人源抗新冠病毒单克隆抗体鼻用喷雾剂（F61单抗）获得国家药监局临床试验批件，该药可用于新冠病毒高暴露风险人群的预防。

据了解，F61单抗是以新冠肺炎康复患者的外周血单个核细胞（PBMC）为原材料，采用噬菌体展示技术筛选得到，F61单抗针对新冠病毒原型株及主要变异株具有广谱中和活性，尤其针对目前流行的主要变异株Omicron BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.3、BA.4/5、BF.7等均保持了高中和活性。

而进度更快的在研产品，还包括翰宇药业的HY3000、前沿生物的FB2001等。

12月3日，翰宇药业公告，其HY3000鼻喷雾剂II期临床研究方案已获伦理批件。HY3000是一种膜融合抑制剂多肽，作用于新冠病毒刺突蛋白的HR1区域，通过与HR1区域结合，阻止病毒六螺旋束结构形成，阻断病毒侵染细胞的路径。

此研究为评价HY3000鼻喷雾剂对严重急性呼吸系统新冠病毒感染的暴露前预防的疗效及安全性的随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究。

11月24日，前沿生物公告，其在研抗新冠病毒药物雾化吸入用FB2001，拟用于治疗轻型、普通型新冠感染患者的Ⅱ/Ⅲ临床试验方案已获得通过。

FB2001是前沿生物与中国科学院上海药物所、中国科学院武汉病毒所共同开发的抗新冠肺炎病毒3CL蛋白酶抑制剂。根据雾化吸入用FB2001临床前研究显示，经雾化吸入给药，FB2001在大鼠和犬具有良好的安全性，在大鼠和犬的上呼吸道和肺部有很高的药物浓度。

此外，圣诺生物、锦波生物、第二军医大学、科伦药业等多家企业也布局了鼻喷类预防与治疗新冠药物，不过多数仍处于早期阶段。

结语

目前，根据不同地区的临床情况反馈，即使感染了新冠病毒已康复的患者，还是有几率再度感染。而且全国范围内流行着不同的病毒株，随着病毒的不断变异和逃逸，我们迫切需要实现群体呼吸道粘膜免疫。

吸入式/鼻喷疫苗不仅能激发体液免疫和细胞免疫，还能刺激鼻腔和气道组织中的抗体，达到高效诱导黏膜免疫的目的，最终实现三重免疫保护，这意味着在进行肌肉注射之外，吸入式/鼻喷疫苗能够对疫苗的效果进行补充甚至增强。

鼻喷类药物方面，鼻腔给药有诸多优势，包括生物利用度高、无肝脏首过效应、吸收迅速，给药后起效快、使用方便等，特别对于儿童、老人依从性较好。

不过，这些药物的研发还需要等待一定的时间，或许在第一波高峰期之后，获得大量入组患者的情况下，研发有望提速。

参考资料：

1、各大上市公司公告，官网等

2、《“奶茶”疫苗问世！Lancet：全球首款吸入式新冠疫苗安全性良好》,生物探索，2022-5-30

3、《国内首款鼻喷新冠疫苗获批紧急使用，三期临床显示保护效果好、安全性高，万泰生物参与研发》，证券时报，2022-12-5

4、《新药|FabiSpray鼻喷雾剂印度上市治疗新冠病毒感染》，药闻，2022-2-9

5、《鼻腔给药研究进展》，天津中医药，2014年12月第31卷第12期