服用索拓拉西布(SOTORASIB)出现的严重肝炎和处理办法

　 索拓拉西布(Sotorasib)是一类不可逆地抑制KRAS G12C的小分子，靶向KRAS G12C的P2口袋，将其锁定在非活性状态，抑制致癌信号，并诱导促炎微环境。在这里，我们报告了第一例非小细胞肺癌患者在开始使用sotorasib后不久发生危及生命的肝炎，其活检结果与检查点抑制剂(CPI)免疫相关不良事件一致，暗示索拓拉西布能够引发CPI免疫肝炎。

服用索拓拉西布(Sotorasib)出现的严重肝炎和处理办法

　　2020年，一名62岁男子被诊断为T2N3M1b腺癌亚型NSCLC, KRAS G12C突变，程序性死亡配体1阳性，阳性率为2%。患者既往无相关合并症，既往无肝脏疾病、肝炎或酗酒史，巨细胞病毒免疫球蛋白g阳性。他最初接受卡铂-培美曲塞-派姆单抗治疗，在第1周期维持派姆单抗-培美曲塞后纵隔进展，为此他接受了姑息性胸部放疗(20 Gy，分5份)。CPI治疗之前没有引起肝毒性，也没有比1级更严重的免疫相关ae。在讨论了风险和替代方案后，他于2021年3月，即最后一剂派姆单抗14周后，在慈供应预许可条件下开始使用二线索托拉西布，960 mg每日一次。开始sotorasib前的基线肝功能测试在参考范围内。在第1周期第12天，患者出现2级碱性磷酸酶(ALP)、1级胆红素和3级谷丙转氨酶升高。Sotorasib举行。他的治疗和ae的时间表概述在图1A中。他的胆红素、ALT和ALP在随后几天迅速恶化(图1B)，需要在第15天开始口服泼尼松龙60 mg并住院。包括肝脏超声检查、磁共振胆管胰腺造影和综合急性病毒血清学和分子检测在内的调查未发现其他肝毒性原因，包括广泛的A/B/C/E型肝炎检测和广泛的自身免疫抗体检测。除了eb病毒免疫球蛋白G阳性和低水平检测聚合酶链反应(346 IU/mL)被认为与这种极端肝炎无关外，在临床和药理学史中没有其他显著的诱发因素，也没有通过调查发现。肝功能继续恶化。他在第19天接受2 mg/kg静脉注射甲泼尼松龙和n -乙酰半胱氨酸支持的经验治疗，推测为免疫治疗相关肝炎。高峰时，患者ALT达到正常(ULN)上限的23.9倍(ALT = 1722 U/升，4级，d 23)， ULN ALP的10.5倍(1326 U/升，3级，d 21)， ULN胆红素的9.3倍(205 μmol/升，3级，d 24)，以及ULN γ -谷氨酰转氨酶的29.2倍(2131 U/升，4级)。整个凝血过程无明显紊乱(国际标准化比值峰值= 1.2)，患者未发生脑病。超声引导的肝活检(d 21)结果在专家评审中发现CPI肝炎典型模式的门静脉和小叶炎症改变。有明显的肝细胞再生和明显的胆汁淤积的证据。到第31天，肝功能测试有所改善，开始逐渐服用类固醇，到第35天ALT降至1级。

　　KRAS g12c突变型NSCLC是一种与免疫抑制微环境相关的侵袭性疾病。在临床前研究中，sotorasib单独和与cpi联合使用可产生持久反应的促炎肿瘤微环境。CodeBreak100试验发现，1期患者中与治疗相关的谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高的分级大于或等于3级的发生率较低，或分级大于或等于3级的胆红素升高，2级的发生率较低，且无明显的额外治疗性肝毒性。

在1期试验中，有1例患者(0.8%)发现3级肝炎，但没有活检结果来确认病因。CODEBREAK 100 2期试验中有2例3级(1.6%)药物性肝损伤，同样没有关于是否进行活检以阐明确切机制和考虑cpi诱导的肝炎作为鉴别的信息。临床前研究显示，索托拉西布可使促炎肿瘤微环境对免疫治疗高度敏感。因此，尽管在这种情况下，我们不能完全排除因接触sotorasib而发生的肝炎，但重要的是要考虑这是否也可能增强那些免疫治疗药物已成为先前药物治疗的一部分的患者的ppi相关毒性。目前，既往CPI使用对sotorasib毒性的影响尚不清楚，这仍然是一个重要的问题，因为大多数符合sotorasib条件的患者将暴露于CPI，而且缺乏sotorasib-CPI联合数据。因此，我们的病例代表了一种意想不到的高度肝毒性。

　　到目前为止，索拓拉西布相关肝细胞损伤的病因尚未确定，被认为是直接的药物肝毒性，多数可通过维持治疗和减少剂量来控制。尽管如此，我们的病例证实了cpi介导的免疫相关肝炎与以下假设一致：在一些cpi暴露的患者中，sotorasib可能诱导足以触发免疫相关肝炎的促炎状态。