连续流高效制备布洛芬 轻松扩充产能

自从疫情放开以后，布洛芬是一种非甾体抗炎药，用于缓解疼痛，帮助发烧和减轻炎症。以“布洛芬”为关键词在国家药监局上搜索发现，相关批准文号共计558条，涉及企业众多。受诸多因素影响，布洛芬相关上市公司也受到资金追捧，股价纷纷走高。

当前，化学制药工业仍主要采用传统釜式生产方式，存在装料、卸料等辅助操作时间长、工人劳动强度大、不易自主控制、传质传热慢，易造成温度、浓度不均匀，进而导致时空收率低（过程设计的反应时间比动力学要求的时间长得多）和批次之间产品质量稳定性差等缺点。

相较于传统的釜式反应过程，连续流微反应技术优势可总结如下：①反应设备尺寸小，物料混合快、传质传热效率高，易实现过程强化；②停留时间分布窄、系统响应迅速、过程重复性好，产品质量稳定；③参数控制精确（包括浓度分布、温度分布和压力分布等），易于实现自动化控制；④几乎无放大效应，可快速放大；⑤在线物料量少，适于非常规反应条件（如高温高压），过程本质安全；⑥连续化操作，时空效率高，节省人工。据统计，在化学药物合成反应中大约有18.5%的反应工艺可以通过连续流微反应技术在选择性、时空收率、安全性和经济性等方面得到优化和提升。

连续流高效制备布洛芬

2009 年， Bogdan等[1]开发了布洛芬的三步连续流合成工艺 （图 3）。首先经傅-克酰基化反应, 在三氟甲磺酸（4， TfOH）的催化下，异丁基苯 （2）与丙酸（3）在 150 ℃条件下反应生成对异丁基苯丙酮 （5），接着5与原酸三甲酯 （TMOF） 和乙酸碘苯发生 1，2-芳基迁移反应生成中间体（6），然后在 KOH 的甲醇-水溶液中水解得到布洛芬粗品 （收率 68%），最后经简单重结晶得纯布洛芬，重结晶后的收率为 51%。该连续流工艺使用内径 320μm的管式反应器，占地面积仅几个平方厘米，粗品产率约为 9μg/min。

Bogdan等在设计连续流合成工艺时，将其当作一个整体研究, 而不是把它们看作相互独立的一系列反应步骤的集合，希望可以省去反应中间体的分离纯化步骤，即要求在前面反应步骤中产生的副产物和过量的试剂须与下游反应是兼容的。过量试剂或副产物能在多个反应间兼容，该多步工艺就可连续进行而无中间环节干扰，既节省生产成本又提高时空效率。通过对照实验, 研究者发现在第一步傅-克酰基化反应中过剩的试剂三氟甲磺酸不影响第二步1,2-芳基迁移反应，反而可以促进该反应进行而无需再添加其他酸。因此该多步连续流工艺无需反应中间体的分离和纯化步骤。

连续流工艺放大具有在不同反应步骤中仍可保持精确温控的优势 （如图 3 所示， 3 步反应，3 个温度条件），而在大规模的传统釜式工艺中却难以进行类似的连续操作，并保证每一步反应中反应器空间温度均匀有效的控制。

尽管采用较为昂贵的试剂作原料影响了工艺的经济性，Bogdan等[1]的个工作仍被认为是多步连续流药物合成的标志性工作， 展现了连续流微反应技术在药物合成方面的巨大优势和潜力 [2]。

受 Bogdan 等[1]工作的启发， 最近 Snead 等[3]改进了布洛芬钠盐 （7） 的多步连续流合成工艺，工艺流程见图 4。在改进的工艺中，从起始原料到得到目标化合物3步转化仅需 3min，每步反应的收率都在 90% 以上，提升后的产率约为 135μg/min。其中所涉及的关键步骤与 Bogdan 等[1]所用方法相同（ 包括傅-克酰基化，1,2-芳基迁移和水解反应），此工作的重心在于探索使用便宜易得的原料（如丙酰氯、 AlCl3和 ICl 等） 和耦合在线分离纯化步骤，以降低原料成本和进一步提高生产效率。因为所用原料的上下游兼容性不好，连续流工艺中耦合在线分离纯化步骤非常必要。

改进后的路线使用丙酰氯代替丙酸、AlCl3代替三氟甲磺酸，用ICl代替乙酸碘苯[PhI(OAC)2]。细致调节丙酰氯与AlCl3比例，可使它们之间形成某种稳定络合物，而不引起反应通道堵塞（Clogging）。傅-克酰基化反应强烈放热，在高温条件下，传统釜式反应操作存在较大安全隐患。而在连续流反应器内，在线持液量小结合微尺度高效热质传递特性，使得温度可以精确控制，极大降低了强放热反应过程不可控的安全风险。傅-克酰基化反应之后，往反应器内通入1mol/L HCl进行淬灭，得不互溶液-液两相混合物，产物对异丁基苯丙酮（5）为有机相，含铝化合物进入水相。经膜分离器分离出产物5后，再通入原甲酸三甲酯和二甲基甲酰胺（DMF）的混合物，接着与ICl混合后在90℃的管式反应器内发生1,2-芳基迁移，然后用NaOH的甲醇/水（体积比1∶3）混合物溶液水解甲酯（6）（甲醇起到相转移底物到水相的功能），同时加入少量2-巯基乙醇淬灭水相中的ICl。最后收集粗产物，离线进行萃取等后处理，最后得到布洛芬的钠盐（7）。

该改进的连续流工艺使用内径约 760μm 的管式反应器，能每小时生产 135μg的布洛芬，表明了流动合成的高效性，可实现单天百克级药物（194.16g/d）的合成。通过反应通道数目以及单元设备的叠加可有效地进行工艺放大实现高通量连续合成。

微反应器（包括微混合器、微换热器、微分离器和微控制器等）的出现，为化学制药新技术的开发提供了高效的平台，成为了最近几年兴起的连续流微反应技术的重要组成部分。微反应器是重要的化工过程强化设备，设备尺寸小，物料扩散距离短，质量和热量可实现快速传递和精准控制，反应转化速率、选择性得到显著提高，反应体积微型化提高过程集成度，持液量小使过程本质安全[4]。因其优异性能，微反应器在化学药物合成领域受到越来越多的关注。

基于微反应器，通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术称为连续流微反应技术。反应装置通常由微反应器（包括微混合器、微换热器、微分离器、微控制器和背压阀等）与泵相连而成，可包括单步转化、多步连续反应、在线检测分析、分离纯化、萃取、结晶、过滤和干燥等环节和相应的自动化控制系统。

连续流微反应技术所涉及的微反应器流体通道尺寸通常在亚微米到亚毫米级别（通常50～1000μm）[4]。与常规反应器相比，微尺度空间内的流动、混合和传递过程具有特殊性，深入认识其流动、混合和传递现象是实现微反应器优化设计、高效操控和反应过程开发的基础。因此，自从微反应器出现以来，国内外许多科学家对其内部的流动形态（包括单相、不互溶液液两相、气液两相和气液液等多相体系）、混合机理和传热传质特性规律等进行了系统研究，发展了相应的理论和数学模型进行定量描述，为微反应器系统的开发和应用奠定了良好的工程学基础。

连续流动方式时空效率高，尽管单个微反应器的反应体积很小，但通过采用连续流技术可使单位时间和单位体积的生产能力达到甚至超过釜式反应过程。目前，实验室尺度反应系统可实现从μg级到kg级的药物合成制备，而工业上采用多反应器数目并行放大方式可实现吨级的产量。

连续流微反应技术在化学药物合成与工艺优化中的研究和开发应用与日俱增，大量研究报道主要集中在单步转化，对于单步转化已经有相关综述文献，然而连续流微反应技术的重要价值还在于可使用串联和/或并联来实现多步连续转化反应与在线检测分析、分离纯化、萃取、结晶、过滤和干燥等后处理步骤充分耦合，实现从起始原料到终端原料药或制剂的“端-到-端”（End-to-End）连续自动化合成制备。

参考文献

[1] BOGDAN A R, POE S L, KUBIS D C, et al. The continuous-flow synthesis of Ibuprofen[J]. Angewandte Chemie: International Edition, 2009, 48: 8547-8550.

[2] BAUMANN M, BAXENDALE, I R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry [J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2015, 11: 1194-1219.

[3] SNEAD D R, JAMISON T F. A three-minute synthesis and purification of Ibuprofen: pushing the limits of continuous-flow processing[J]. Angewandte Chemie: International Edition, 2015, 54: 983-987.

[4] 程荡，陈芬儿，连续流微反应技术在药物合成中的应用研究进展，复旦大学手性分子催化与合成工程中心。

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