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熊去氧胆酸将是“终结新冠之药”?不过又是一个临床前研究的“神话”

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记者 | 黄华
编辑 | 谢欣

12月5日,《自然》(Nature)杂志发表了英国剑桥大学Fotios Sampaziotis等人的最新研究成果,是一种试图通过药物辅助来控制新冠感染的思路。在这一系列研究中,较为关键的是研究人员确定了FXR受体(FXR,farnesoid X receptor)在控制血管紧张素转换酶2(ACE2)表达中的功能,并提供了调节该通路有助于减少新冠病毒感染的证据。

该项研究认为,熊去氧胆酸能够预防新冠病毒感染,并可能有能力预防新冠病毒未来出现的突变体的感染。12月7日当天,A股“熊去氧胆酸概念股”也随之大涨,宣泰医药、共同药业、海辰药业斩获20CM涨停,上海凯宝、广生堂、新华制药、吉贝尔等相关概念股亦大幅收涨。

当天晚间,多家相关上市公司更是纷纷披露自己相关产品情况,其意昭昭。

如新华制药在答投资者问时表示,“公司全资子公司新达制药已经取得治疗胆固醇型胆结石药物熊去氧胆酸片上市许可持有人资格”。宣泰医药表示,“近日熊去氧胆酸用于预防新冠病毒感染的研究报道,尚未进行验证性临床试验,能否用于新冠病毒预防及感染的治疗仍存在重大不确定性。公司熊去氧胆酸胶囊产品不涉及新冠病毒预防及感染的治疗。公司熊去氧胆酸胶囊产品已于2022年11月底实现商业化供货。”

除了前述公司,国内拥有熊去氧胆酸系列产品的公司不在少数。例如,今年10月9日,广生堂公告称,为丰富产品管线,广生堂拟与福建瑞泰来医药科技有限公司(简称“瑞泰来”)签订《技术转让合同》,瑞泰来将其拥有的熊去氧胆酸胶囊制剂(规格:250mg)的全部技术及相应资料及全部权益及相应技术资料转让给公司,交易金额(含税)人民币1350万元。

不过可惜的是,这不过又是一次把临床前研究进行“神话”然后爆炒的事件,此次研究甚至都没有进入猴子实验阶段。而对这三年经常买A股医药股的投资者来说,这种事情恐怕已是见怪不怪了。

只是一项早期研究

前述研究主要涉及的论文有两篇。一是题为《一种可以减少新冠病毒侵入细胞的肝脏药物》(A liver drug reduces SARS-CoV-2 entry into cells),讨论涉及了熊去氧胆酸(UDCA)这种药物在控制新冠感染过程中的可能性;另一篇是《抑制FXR蛋白减少ACE2或可控制新冠感染》(FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2),讨论的则是FXR受体(FXR)对于ACE2的影响问题。两篇文章之中,后者是前者可验证的基础。

实际上,这项研究的关键所在ACE2,也早就是新冠相关研究中的老熟人了。自新冠疫情爆发以来,ACE2就不断反复被提起。通俗理解,ACE2位于人体细胞膜上,是新冠病毒进入和感染人体细胞的主要通道。理论上,通过控制ACE2能减少新冠病毒对人体的侵入。因此,从疾病防控的角度而言,ACE2也可能成为防控新冠感染决策中的突破口。

在当前《自然》发表的文章中,研究人员通过实验发现,阻断一种叫做FXR的胆汁酸敏感蛋白可以减少ACE2在细胞表面的数量。FXR是一种广泛存在于人体肝脏细胞表面的蛋白,在身体其他部位也有分布。文章表示,“我们确定,在各类受新冠病毒攻击的器官中,包括胃肠道系统和呼吸系统,FXR(farnesoid X receptor)都是ACE2转录的直接调节因子”。

谈及对FXR受体作用的发现,文章表示,其使用的是人类胆管细胞类器官,“作为原理证明的方式”,来证明FXR受体控制ACE2的表达。也就是,该研究的关键对象FXR受体作用是基于体外的细胞培养。

具体到研究过程,文章表示,“我们在人肺、小鼠的胆管细胞和肠类器官及其相应组织中,使用非处方化合物ZGG(z-guggulsterone)和非专利药物熊去氧胆酸(UDCA)来降低FXR信号,并下调ACE2”。也就是,实验发现,经这些药物处理过的肺、肠和胆管类器官模型中,ACE2水平降低了。而由于ACE2和冠状病毒感染的密切关系,也间接证明了这些药物可能能起到控制新冠病毒感染的作用。

和当前舆论中的“终于找到了”、“新冠终结者”一类的表述相比,研究团队论文的结论部分实际上十分谨慎。其表示,“我们发现了FXR在控制ACE2表达方面的一种新功能,并为调节该通路可能有助于减少新冠感染提供了证据,为未来的临床试验奠定基础。”

很显然,该项研究是一项概念验证的试验,是在人体外进行的药物测试,和人体临床试验的说服力不在一个层次。

值得一提的是,在涉及具体药物的研究中,文章提及,“这是首批为在捐献的人体器官中进行药物测试提供概念证明的研究之一。这种方法可以减少动物实验的需要,增加临床前药物试验的预测能力。”但这同时也意味着,这项研究处于非常早期的阶段,且有非常具体的研究范围,在离开了这对捐赠的肺之后,该药物是否能影响FXR进而影响ACE2,是需要进一步科学研究的。

而这种药物在文章中缩写为“UDCA”,这便是被爆炒熊去氧胆酸,其是一种治疗肝病的活性成分,最早是从熊胆汁中分离得到了纯结晶,随后发展出化学合成方法。实际上早在今年年初,熊去氧胆酸或将成为预防新冠病毒及其重症化药物的观点也已出现过。

ACE2水平不应轻易改变

除了当前的研究仅为非常早期的临床前研究外,就从ACE2入手治疗新冠而言,这也是一个存在争议、或是很大不确定性的做法,而这主要与ACE2在人体中的重要作用有关。

ACE2是在2000年被首次发现的一种血管紧张素转化酶。并且,ACE2不仅在Ⅱ型肺泡上皮细胞、食道上皮和复层上皮细胞中有高表达,而且在肾脏、心脏、睾丸、回肠和结肠的吸收性肠上皮细胞中也高表达,也在肝脏中表达。这也意味着,这种物质和人体的多种器官功能密不可分。

例如,在过往的一些急性肺损伤案例中,患者的血管紧张素II血浆浓度会出现升高,ACE2则可以起到平衡血管紧张素II的作用,从而通过其在肾素-血管紧张素系统中的酶促活性来保护心脏,肾脏和肺。

2020年10月3日,加拿大麦克马斯特大学团队曾研究了血浆ACE2浓度与重大心血管事件风险之间的相关性。该研究发表在《柳叶刀》杂志上。研究共纳入10753名参与者,研究认为血浆ACE2浓度升高与总死亡风险增加显著相关,心血管和非心血管疾病的死亡亦显著增加。血浆ACE2浓度还与发生心力衰竭、心肌梗死、中风和糖尿病的风险增加显著相关。这些发现与年龄、性别、血统和传统的心脏病危险因素无关。

研究认为,与临床危险因素(吸烟、糖尿病、血压、血脂和BMI)进行比较时,ACE2是排名最高的死亡预测因子,并取代了一些危险因子成为心力衰竭、中风和心肌梗死的预测因子。这些结果均显示,ACE2浓度与发生重大心血管事件的风险存在相关性。

基于这些既往研究,实际上早在2020年新冠病毒出现之初,便有相关药学专家向界面新闻记者提示,ACE2对人体的心血管作用很重要,在考虑新冠药物研发时应尽量“不动ACE2”。

此外,此次基于ACE2的研究是希望通过封闭ACE2通路来防控新冠感染。但除了“完全封闭”是一个理想化的假设之外,ACE2实际上并不是新冠病毒感染人体的唯一受体。除了ACE2,有更多的受体、结合方式、影响因素也在被找寻。

病毒学家常荣山也对界面新闻记者表示,新冠病毒还有其他受体,即使ACE2完全被封闭,还可以通过其他受体进入细胞;并且,ACE2完全被封闭也是不可能的,因为细胞在不断的表达。

此前布里斯托大学(University of Bristol)组织的一支国际科研团队也曾2020年10月发文表示,新冠病毒能够利用一种叫做神经纤毛蛋白(Neuropilin-1,简称NRP1)的受体,使其与S蛋白相结合促进感染;这种受体在包括呼吸道、血管和神经元在内的许多人体组织中都非常丰富;2021年元旦前后,一项由西湖大学/复旦大学研究团队共同完成的研究发现,AXL是新冠病毒感染人类呼吸系统的潜在受体。这些研究都体现了新冠病毒感染的复杂性。

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