Angew：利用ene-类型氧化反应实现α,β-不饱和羰基化合物的合成

导读

近日，匈牙利自然科学研究中心有机化学研究所（Institute of Organic Chemistry,Research Centre for Natural Sciences）Szilárd Varga和Tibor Soós课题组发展了一种应用广泛、实用、可扩展的方法，通过两步烯基噻蒽鎓盐极性反转/Kornblum-Ganem氧化策略实现了烯烃的ene-型双氧化过程。利用此方法可以容易的以高化学选择性和立体选择性的实现传统方法难以实现的α,β-不饱和羰基化合物的合成。对于α-烯烃，这种无金属转化可以通过体系调控分别专一性的实现(Z)或(E)-不饱和羰基化合物的合成。此外，这一策略使不同的丁二烯基信息素和Kairomones的合成成为可能。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章链接DOI：10.1002/anie.202214096。

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

尽管α,β-不饱和羰基化合物具有普遍且广泛的合成应用，但其合成仍然是一个繁琐且具有挑战性的过程。在现有合成方法中，烯烃的烯丙位C-H氧化是一种有效的策略。然而，毒性试剂以及过渡金属催化剂的使用限制了其应用。此外，利用此方法实现烯烃，特别是α-烯烃的区域选择性和立体选择性氧化过程始终具有一定的困难。

鉴于烯烃原料的丰富性和多样性，高效实现烯烃的官能团化过程是有机化学研究的热点。在此背景下，有机化学家们近期发展了利用烯基硫盐的形成来实现烯烃的极性反转，从而为非活化烯烃的官能团化创造了新的机会。Mukaiyama等课题组的开创性工作表明了烯基二苯硫盐具有独特的反应性，如1,2-双亲电加成、烯丙基亲电取代等。然而，由于二苯硫盐的合成范围较局限，阻碍了此合成策略的发展。随后，Shine课题组开创性的工作证实了当使用烯基噻蒽鎓盐时可以有效突破此限制。此后，Ritter（Figure 1A）、Wickens（Figure 1B）和舒伟课题组（Figure 1C）分别利用烯基噻蒽鎓盐实现了烯烃的氧化转化，证明了烯基噻蒽鎓盐的独特反应性。最近，匈牙利自然科学研究中心有机化学研究所Szilárd Varga和Tibor Soós课题组发展了一种实用的合成方法，在无需过渡金属催下通过烯基噻蒽鎓盐极性反转/Kornblum-Ganem氧化策略，实现了烯烃的ene-型双氧化过程，构建了一系列α,β-不饱和羰基化合物（Figure 1D）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先选用烯基噻蒽鎓盐2a作为模板底物进行条件筛选（Table 1），发现当使用K2CO3 (5.0 equiv), NMO (4.0 equiv), CH3CN (0.1 M)作溶剂, -20 °C反应14小时可以以77%的产率得到相应的烯醛产物3a（Z:E = 83:17）（Table 1, entry 1）。

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在筛选出反应的最优条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Figure 2）。首先，作者对一系列端烯的适用性进行考察。实验结果表明，连有不同长度碳链的烷基取代基（3b-3c）、α,β-二取代（3d-3e）以及芳基官能团化（3f）的端烯底物均可以兼容。有趣的是，烯丙位杂原子连接的底物仍可顺利实现转化，以50%的产率得到产物3g。一系列不同官能团，如酯基（3h）、氰基（3i）、酰胺（3a）、未保护的羧基（3j）、羟基（3k）、醛基（3l）、烯基（3m）、炔基（3n）、卤素（3o, 3p）、对甲苯磺酰基（3q）等官能团均可兼容此体系。虽然这些官能团大部分在经典的Kornblum/Ganem氧化反应中也是兼容的，但作者认为烯丙基噻蒽鎓部分的高反应性是高化学选择性实现转化的关键。重要的是，几乎所有的底物均能以良好的选择性（> 88:12）专一的实现(Z)-烯醛的合成。唯一的例外是当存在芳基共轭的体系时，仅专一的得到了(E)-异构体3f。值得注意的是，利用上述高化学选择性和立体选择性的氧化过程可以实现现有方法难以合成的α,β-不饱和羰基化合物的构建。

随后，作者对一系列内烯的兼容性进行考察。环状烯烃可以在空间需求较小的氧化剂（如DMSO）存在下有效实现转化，实现相应不饱和酮5a-5d的合成。对于线性的底物3-己烯来说，可以以接近1:1的比例得到5e和5f两个异构体。从而证明了竞争的烯丙基取代过程的存在。此外，由于立体效应的影响，双氧化过程倾向于通过顺序噻蒽化-Kornblum氧化过程以较高的选择性实现SN2’类型产物的合成（5g:5h> 20:1）。

最后，为了证明此转化的实用性，作者利用此方法实现了一系列天然产物的合成（Figure 2A-E）。首先，作者利用简单易得的烯烃6c可以以克级规模专一性的实现(Z)-烯醛中间体6a的合成，而从6a出发，则可以通过岳建民院士课题组发展的方法实现免疫抑制剂Ivorenolide A6b的合成（Figure 2A）。由于此合成方法可以调控产物的Z:E选择性，因此在二烯类天然产物的立体化学合成中是十分有效的。此外，作者还利用此方法选择性形成中间体(E)-烯醛，并高立体选择性的合成了Cameraria ohridella（马蹄矿叶蛾）和Lobesia botrana（欧洲葡萄蛾）信息素7和8（Figure 2B，2C）。随后，作者利用一锅法通过(Z)-烯醛中间体可以实现Diparopsis castanea（红棉铃虫蛾）信息素9的合成（Figure 2D）。最后，作者利用Kornblum/Ganem-Wittig化学通过Wickens阳离子池活化实现了香梨酯10的合成（Figure 2E）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

匈牙利自然科学研究中心有机化学研究所（Institute of Organic Chemistry,Research Centre for Natural Sciences）Szilárd Varga和Tibor Soós课题组发展了一种应用广泛、实用且可扩展的方法，通过烯基噻蒽鎓盐极性反转/Kornblum-Ganem氧化策略实现了烯烃的ene-型双氧化过程。利用此方法可以高化学选择性和立体选择性的实现传统方法难以实现的α,β-不饱和羰基化合物的合成。对于α-烯烃，作者可以通过体系调控分别专一性的实现(Z)或(E)-不饱和羰基化合物的合成。此外，利用此策略可以有效实现不同的丁二烯基信息素和Kairomones的合成，展现出良好的应用性。

文献详情：

Péter Angyal, András M. Kotschy, Ádám Dudás, Szilárd Varga*, Tibor Soós*. Intertwining Olefin Thianthrenation with Kornblum/Ganem Oxidations: Ene-type Oxidation to Furnish α,β-Unsaturated Carbonyls. Angew. Chem. Int. Ed. 2022.https://doi.org/10.1002/anie.202214096