齐绪峰团队揭示Mettl3介导m⁶A修饰调节小鼠心肌再生的机制

近年来，由心肌梗死引起的心力衰竭已成为威胁人类健康的重大疾病【1】 。由于哺乳动物如小鼠和人的心肌细胞具有非常有限的增殖能力，因此无法弥补心脏损伤时大量丢失的心肌细胞，心肌梗死后坏死区域会被无功能的胶原瘢痕所取代，继而引发心脏重塑和心肌衰竭。诱导梗死区域心肌细胞的增殖是治疗心脏疾病的有效策略。

m6A是真核生物中最常见的mRNA内部修饰，m6A修饰受到甲基转移酶Mettl3和Mettl14以及去甲基化酶FTO和ALKBH5的动态调控【2】 。研究表明m6A修饰通过调节mRNA的加工、翻译和降解等过程在生理和病理过程中调节mRNA的命运。既往研究报道在心衰和心肌肥大过程中，心脏mRNA的m6A修饰水平显著变化，提示m6A修饰在心脏损伤后的稳态调控中扮演着非常重要的角色【3-6】 。

近日，暨南大学齐绪峰团队在eLife发表了题为Mettl3-mediated m6A modification of Fgf16 restricts cardiomyocyte proliferation during heart regeneration的研究论文，揭示了Mettl3促进小鼠心肌细胞增殖以及心脏损伤修复中的作用机制，该论文被遴选为eLife digest进行了专题报道。

为了探究m6A修饰在心脏再生中的作用，作者分析了m6A相关蛋白在心脏发育和损伤过程中的表达模式，研究人员发现Mettl3在心脏中的表达量在小鼠出生后逐渐增加，且P1乳鼠心尖切除5天后Mettl3的表达量显著上调，提示Mettl3可能具有调节心肌增殖的作用。敲降Mettl3在体外能够促进小鼠心肌细胞系HL-1以及乳鼠原代心肌细胞的增殖，利用AAV9病毒心肌特异性敲降Mettl3能够促进乳鼠心尖切除和成年鼠心梗后心肌细胞的增殖和心脏再生。而Mettl3过表达会降低心肌细胞的增殖并抑制乳鼠心脏损伤后的再生修复。

为了探究Mettl3调控心肌细胞增殖的分子机制，作者通过分析原代心肌的Me-RIP-seq和Mettl3敲降后的RNA-seq，发现成纤维细胞生长因子Fgf16 mRNA是Mettl3的下游作用靶点。RIP-qPCR和荧光素酶报道实验发现Mettl3通过m6A-Ythdf2轴负调控Fgf16 mRNA的表达。挽救实验证明体外敲降Fgf16能够抑制心肌细胞的增殖，体内心肌特异性过表达m6A 修饰位点突变的Fgf16突变体而不是野生型Fgf16，能够促进损伤后心肌细胞的增殖和心脏的修复。

综上所述，本研究揭示了Mettl3介导的m6A修饰，通过负调控下游Fgf16 mRNA的表达，进而调控小鼠心脏损伤后的再生与修复，为m6A修饰调节心脏再生提供了新的见解。

暨南大学生命科学技术学院发育与再生生物学系、再生医学教育部重点实验室研究生江伏青、刘坤和陈佳璇为论文共同第一作者；暨南大学生命科学技术学院发育与再生生物学系、再生医学教育部重点实验室齐绪峰教授和蔡冬青教授，以及暨南大学衰老与再生医学研究院、再生医学教育部重点实验室鞠振宇教授为共同通讯作者。

制版人：十一

参考文献

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