Angew：南开资伟伟课题组-金属/相转移两相协同催化的立体发散性Csp3-Csp3偶联

导读

近日，南开大学资伟伟研究员课题组报道了钯/相转移两相体系协同催化1,3-二烯与稳定性亲核试剂氧化吲哚的立体发散性Csp3-Csp3偶联反应，以良好的产率和优异的立体选择性精准构筑了包含一个季碳和一个叔碳相邻手性中心的顺式和反式产物。在双相体系中通过手性离子对的非共价活化方式是获得该稳定性亲核试剂立体多样选择性的关键，这也是金属/相转移协同催化策略实现立体发散性合成的首例报道。相关研究进展发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202215714）。

正文

立体选择性合成含相邻手性中心化合物是不对称催化研究中的热点领域。尽管化学家们已经建立了许多方法来选择性的产生其中一个非对映异构体，但是立体发散性合成包含所有非对映异构体依然充满挑战，因为需要同时控制两个手性中心的绝对和相对构型。 2013年，Carreira课题组报道了有机胺/铱协同催化体系的开创性工作后，通过金属/金属、金属/有机、有机/有机的协同催化方式，该领域已经取得了巨大的进展，协同催化已经成为实现立体发散性 合成中最成功的方法之一。然而，现在成功的底物类型主要局限在弱亲核性的非稳定亲核试剂（ non-stabilized nucleophiles, ΔG‡single 比较大），一般是通过共价活化非稳定亲核试剂的策略来实现的。而对于强亲核性的稳定亲核试剂（stabilized nucleophiles, ΔG ‡single 比较小），由于单一催化的背景反应难以控制，其协同催化的立体发散性合成仍然存在巨大的挑战。

2001年，龚流柱和Takemotoke课题组分别报道了相转移与金属协同催化的烯丙基化反应，成为金属/有机协同催化的开创性工作。目前，相转移催化已经在稳定亲核试剂的单手性中心化合物构建中得到了快速发展，但是经过20多年的发展，通过相转移/金属协同催化方式尚未实现多手性中心化合物的立体发散性合成。受到相转移催化（PTC）的启发，作者设想在水和有机溶剂的双相体系中，无机碱（B− ）和亲核试剂（ NuH ）被分割到不同的相中，亲核试剂直接被无机碱去质子化的效率下降，使得单一催化由于 ΔG‡single 增强而被抑制。同时，手性阳离子相转移催化剂（ PTC+ ）与无机碱（ B− ）形成紧密的离子对（ PTC+B− ）进入有机相，对亲核试剂 NuH 进行脱质子化后形成亲核性的离子对（ PTC+Nu− ），在有机相中 PTC+Nu− 和 Cat2-EI 协同方式的活化能 Δ G ‡syner 降低，从而有望实现金属/相转移协同催化强亲核性的稳定性亲核试剂进行立体发散性合成。

图1. 研究背景（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

氧化吲哚作为典型的稳定亲核试剂，在弱碱条件下也容易进行脱质子化，单一催化的背景反应难以控制，导致其立体发散性合成难以实现。受到单一的相转移催化在氧化吲哚的单手性中心化合物构建中成功的启发，作者对Pd/PTC协同催化氧化吲哚与1,3-二烯的立体发散性烯丙基化反应进行了条件筛选。通过配体的筛选，作者发现富电子的膦配体体系（ DTBM-Segphos, Josiphos, Ferrophox ）其单一催化的背景反应难以抑制，导致非对映选择性很差（1:1左右）。受到 Takemoto课题组使用缺电子性的单齿亚膦酸酯配体在Ir/PTC 和 Pd/PTC体系的烯丙基化反应中抑制背景反应的启发，作者最终发现了缺电子的双齿亚膦酸酯配体在该体系中能够有效抑制背景反应。通过配体和相转移催化剂的大量筛选优化，作者最终确定了 L6 -Pd/ PTC-1 (conditions A) 和 ent - L7 / PTC-7 (conditions B)分别作为顺式和反式偶联的催化剂组合。

图2. 条件筛选（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者在筛选条件时发现相反手性构型的钯配体 L6 和 ent - L7 ，产物却在β-位有相同的手性构型，并且非手性的配体 L8 与两种相转移催化剂组合的立体选择性效果比较差，进一步说明该体系中分别来自亲电和亲核试剂的手性中心是两种催化剂协同控制，而不是分别控制的。该反应体系底物适用范围广，大部分底物具有高产率、高对映选择性、高非对映选择性的特点。其中氧化吲哚的C3位芳基上有吸电子基时，会导致亲核试剂氧化吲哚C3位的氢酸性增强，使得单一催化的背景反应增强导致其立体选择性有所下降。氧化吲哚的C3位烷基取代的底物活性比较低，甲基和苄基取代基底物产率中等，大位阻的异丙基取代基底物没有得到目标产物。1,3-二烯的底物适应范围比较广，多种取代基的1,3-二烯能够以高立体选择性得到目标产物。然而，对于环己基取代的1,3-二烯和末端甲基取代的内烯烃，可能分别由于电子云密度低和位阻大导致不能顺利发生目标反应。

图3. 顺式选择性底物拓展（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图4. 反式选择性底物拓展（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者将两种催化剂合理的组合，该方法可以用来高立体选择性的获得含有一个季碳和一个叔碳的相邻双手性中心的四个立体异构体中任何一个异构体，从而展示了该方法的立体发散性。

图5. 立体发散性合成（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

南开大学资伟伟团队首次实现了Pd/PTC协同催化氧化吲哚与1,3-二烯的立体发散性合成，反应成功的关键是在双相体系中用手性阳离子活化稳定亲核试剂，该策略有望作为通用的方式来实现更多基于类型稳定亲核试剂的立体发散性Csp3-Csp3构建。

文献详情：

Jingqiang Han, Rixin Liu, Zitong Lin, Weiwei Zi*. Stereodivergent Construction of Csp3-Csp3 Bonds Bearing Vicinal Stereocenters by Synergistic Palladium and Phase-Transfer Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed . 2022 , https://doi.org/10.1002/anie.202215714