新开源：答《关于对博爱新开源医疗关注函》

2022年11月28日，新开源(300109.SZ)发布了关于对《关于对博爱新开源医疗科技集团股份有限公司的关注函》的回复公告。

博爱新开源医疗科技集团股份有限公司(以下简称“公司”、“上市公司”、“新开源”)于2022年11月23日收到深圳证券交易所创业板公司管理部下发的《关于对博爱新开源医疗科技集团股份有限公司的关注函》【创业板关注函〔2022〕第416号】(以下简称“关注函”)。

1.公告显示，威溶特主要从事溶瘤病毒品种的研发，其首发三个溶瘤病毒品种，分别为VRT106(未插入外源性基因的M1病毒)、VRT150(插入X因子的M1病毒)和VRT252(插入X因子的痘苗病毒)。

威溶特2021年度实现营业收入为0，实现营业利润、净利润分别为-3,992.53万元、-3,809.70万元，2022年前三季度实现营业收入为0，实现营业利润、净利润分别为-3,206.72万元、-3,106.28万元，2022年三季度末净资产7,247.22万元。

本次交易你公司认缴注册资本493.72万元，其余9,506.28万元出资计入威溶特资本公积。

(1)请补充说明威溶特成立以来主营业务开展及变动情况、相关产品及技术的竞争优势，所处行业的发展状况及前景，相关产品的用途、目前研发所处阶段、根据行业政策需履行的上市审批或备案手续以及可能存在的障碍，与你公司主营业务是否具有关联性及协同效应，并核实说明威溶特2021年度及2022年前三季度营业收入为0、营业利润及净利润均为负数的原因，结合上述回复进一步分析你公司本次交易的必要性及合理性，是否有利于提升你公司盈利能力，并充分提示风险。

(一)溶瘤病毒行业发展状况及前景广州威溶特医药科技有限公司(以下简称“威溶特)是一家专注于溶瘤病毒药物和伴随诊断技术开发的创新药公司，自2015年成立以来，威溶特已建立完整的研发平台，致力于研发并商业化针对多种难治性实体瘤免疫疗法的产品管线。

(1)溶瘤病毒的分类溶瘤病毒(oncolyticvirus，OV)是能够在肿瘤内特异性复制，导致肿瘤细胞裂解，而不伤害正常细胞的病毒。

目前，应用于临床试验的OV，部分为具有天然特异感染肿瘤的野生型病毒株(如呼肠孤病毒Reovirus、柯萨奇病毒CV、新城疫病毒NDV)，其他大部分均进行了基因改造(如人单纯疱疹病毒HSV、腺病毒AdV、痘苗病毒VV)。

为获得更好的安全性和抗肿瘤效果，基因改造主要通过提高OV对肿瘤细胞的靶向性和增强机体免疫应答两方面进行。

按照病毒的基因组特点，OV可以分为RNA病毒和DNA病毒两大类。

RNA病毒主要以Reovirus、CV、NDV、脊髓灰质炎病毒(poliovirus，PV)、麻疹病毒(measlesvirus，MV)及水泡性口炎病毒(vesicularstomatitisvirus，VSV)为代表。

DNA病毒主要以HSV、AdV、VV和细小病毒H1(parvovirusH1)为代表。

(2)溶瘤病毒特异性复制的机理溶瘤病毒之所以能够在肿瘤细胞内特异性复制而不在正常细胞里面扩散并造成毒性是由包括高表达的病毒受体、旺盛的合成代谢、受损的抗病毒应答等许多因素造成的。

其中，肿瘤细胞在从正常细胞演变成肿瘤细胞的过程中所伴随的许多生物学变化使得肿瘤细胞的胞内抗病毒活性普遍地比正常细胞低下是主要原因。

这些因素包括:

1)最常见的是肿瘤细胞内籍以抑制病毒生长的IFN信号通路常常有缺陷。

由于这个缺陷与细胞癌变似乎有某种相关性，因此许多病毒能够在细胞内复制。

2)一些肿瘤基因例如RAS的高表达可以直接促进病毒复制。

3)高表达的DNA修复基因，也有助于病毒的复制。

4)正常细胞在被感染后会启动凋亡机制，使得被感染的细胞很快死亡，从而抑制了病毒的扩散，是细胞抗病毒感染的一种重要机理。

但是肿瘤细胞由于凋亡通路的缺陷，使得带有病毒的细胞无法迅速进入凋亡，造成病毒得以在细胞内有效复制。

5)肿瘤细胞高表达的AKT与抗凋亡机制存在必然的联系，研究发现AKT的高表达直接对有些病毒的复制有帮助。

6)许多病毒所携带的关键基因启动子区域含有NFκB的结合域，在高表达NFκB的细胞里这些关键基因能够高度表达。

肿瘤细胞特别是肿瘤干细胞大多具有NKκB的活性，因此也有利于病毒的生长。

值得注意的是，上面许多高表达的基因正好是肿瘤细胞耐药的机制，因此溶瘤病毒对于耐药肿瘤有时候更加有效。

(3)溶瘤病毒抗肿瘤治疗的作用机理溶瘤病毒抗肿瘤的机理是多重的，包括但不限于以下几个方面：1)溶瘤性毒的裂解性复制(lyticreplication)：病毒通过多种机制侵入肿瘤细胞，包括特异性的受体结合、非特异性的细胞膜融合、胞吞(phagocytosis)和胞饮(macropinocytosis)等。

病毒进入肿瘤细胞后，病毒编码的蛋白就会很快地使得病毒的复制机器立即开始运转。

同时，许多病毒所携带或者表达的病毒蛋白，能够阻止宿主细胞本身mRNA从核内向核外的转运，从而劫持了细胞的蛋白合成机器为病毒所用。这一系列过程最终造成了宿主肿瘤细胞裂解。

2)溶瘤病毒造成肿瘤内血管结构的破坏：在被溶瘤病毒感染的肿瘤里，病毒也可以进入血管内皮细胞，进而造成内皮细胞的凋亡，破坏血管结构，影响肿瘤的血供。

3)免疫反应：这是溶瘤病毒杀伤肿瘤的一个最重要的机制，也是目前研究最热的领域。

由溶瘤病毒导致的与免疫相关的肿瘤细胞杀伤机制可以归纳为：①改变肿瘤细胞的免疫微环境。肿瘤内微环境对于肿瘤的生长转移和耐药，起着决定性的作用。

肿瘤细胞不能脱离瘤内其他非肿瘤细胞的支持而生存，包括瘤内的基质细胞和与肿瘤伴随的其他细胞如免疫细胞。

被病毒感染的肿瘤首先表现的就是微环境的改变，这是由于被感染的细胞会释放大量的各种不同的细胞因子，这些细胞因子招募了外周循环的免疫细胞浸润到瘤内。

这些细胞首先是非特异性的免疫细胞，例如巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)以及树突状细胞(DC细胞)。

有证据显示，由于病毒的感染，本来伴随肿瘤的一些巨噬细胞从原来的M2型(营养型)变成了M1(杀伤型)，可见肿瘤微环境的改变可以直接提高原有与肿瘤共存的免疫细胞的肿瘤杀伤活性。

与此同时，由于肿瘤细胞(包括未感染的细胞)的MHC在细胞表面的表达比较低，当有大量的NK细胞浸润肿瘤时，这些未经感染的肿瘤细胞也会被认为是异己而被NK细胞杀伤。更为重要的是，随着DC细胞的激活和将病毒抗原以及肿瘤抗原呈递给T细胞，更多的杀伤型T细胞发生快速增殖和活化，从而杀伤肿瘤细胞。

②免疫源性细胞死亡(Immunogeniccelldeath,ICD)。

现在知道，肿瘤细胞在受到放疗或者某些化疗药物时，会导致内质网应激(ERstress)等一系列的细胞反应。

这些细胞反应会在细胞表面表达一些因子，我们可以称之为损伤相关分子模式(damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs)。

带有DAMPs的细胞就会招引来免疫细胞的杀伤，这就是ICD现象。而许多被病毒感染的细胞出现DAMPs的程度更为强烈，更容易发生ICD。

由于上面1)所描述的原因，大量的免疫细胞被招募到被感染的瘤体内，使得免疫细胞大量进入原本缺乏免疫细胞侵润的肿瘤，并对带有DAMPs的细胞进行杀伤。所以，在被感染的肿瘤里面，即使肿瘤细胞由于各种原因没有被病毒直接裂解，他们也会因为ICD而被消灭。

③T细胞介导的特异性肿瘤杀伤。

病毒感染肿瘤后导致大量巨噬细胞和DC细胞的瘤内浸润，这些细胞都属于抗原呈递细胞(APC)。

他们在吞噬被感染的肿瘤细胞及其由于病毒溶瘤而形成的肿瘤细胞碎片时，会将肿瘤细胞的抗原呈递给伴随着一起招募入瘤体的T细胞。

在经过病毒改变后的肿瘤微环境里，这些T细胞具有较高的活性，而且经过抗原呈递激活的CD8+T杀伤细胞能够特异性地识别表达有肿瘤抗原的那些肿瘤细胞并给予特异性的杀伤。

更重要的是，在这个过程中，CD8+T细胞还会形成对这类肿瘤抗原的免疫记忆，从而形成系统持久的抗肿瘤免疫，使得免疫系统能够识别并杀伤在原位感染肿瘤之外的其他远端转移瘤并且防止肿瘤的复发。

在动物模型和T‐VEC的临床病例上，经过溶瘤病毒接种的肿瘤消融之后，经常远端的同样的肿瘤或转移瘤也会消失。

说明在溶瘤病毒造成的肿瘤杀伤机理中，免疫起到了很大的作用。

虽然OVs可为不同类型、不同进展阶段的肿瘤患者带来临床获益，但OVs作为单一疗法对实体瘤的治疗仍然存在挑战。

为了克服OVs单药治疗的局限性，研究人员尝试了以OVs为基础的联合治疗，包括与放疗、化疗、免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor，ICI)、嵌合抗原受体-T(chimericantigenreceptor，CAR-T)细胞治疗等联合，协同增效显著。

2.公告显示，上海新开源拟与威溶特共同投资设立合资公司，其中上海新开源认缴注册资本为人民币600万元，持股比例为60%，以货币资金的形式实缴;威溶特认缴注册资本为人民币400万元，持股比例为40%，以ZAP及Mxra8两项专有技术(专利)有条件全球独家许可的形式实缴。

同时，威溶特将正在研发的VRT501(ZAP蛋白测定试剂盒)及VRT502(Mxra8蛋白测定试剂盒)两项专有技术(专利)全球独家许可给合资公司，由合资公司负责相关产品的注册及市场推广。

(1)请补充说明威溶特ZAP及Mxra8两项专有技术(专利)的具体内容、应用领域、行业地位及认可度、估值情况等，说明以上述两项技术(专利)进行实缴出资的原因及合理性。

(2)请补充说明VRT501(ZAP蛋白测定试剂盒)及VRT502(Mxra8蛋白测定试剂盒)两项专有技术(专利)的应用领域、研发进展及市场前景，合资公司具体业务与你公司主营业务是否存在关联性及协同效应，你公司是否具有相应资质、客户渠道、人才储备等对上述专有技术(专利)的相关产品进行注册及市场推广，并进一步提示风险。

(一)ZAP及Mxra8两项专有技术(专利)的具体内容、应用领域、行业地位及认可度溶瘤病毒是一类靶向治疗、免疫治疗和基因治疗相结合的新型抗肿瘤药物，能通过靶向溶瘤和激活免疫的方式杀伤肿瘤，在临床应用中表现出低毒高效的优点。

溶瘤病毒对肿瘤细胞表现出的亲嗜性是由特定的分子表型所决定的，例如病毒感染宿主细胞的胞外受体和胞内抗病毒信号。

理论上，如果能将决定溶瘤病毒对肿瘤细胞亲嗜性的分子表型通过检测试剂鉴别出来，溶瘤病毒将可能实现“百发百中”，很大程度将避免恶性肿瘤患者付出“试错”的代价和赢得最佳的治疗时机，这也是精准治疗的关键临床意义所在。

威溶特在核心产品溶瘤病毒M1的研发早期即开展了精准治疗生物标志物的研发，建立了Mxra8和ZAP两个分子诊断技术，能精确预测溶瘤病毒M1的抗肿瘤效应。

其中，Mxra8是溶瘤病毒M1的受体，是M1感染并进入肿瘤细胞的“门口”蛋白;ZAP是胞内的抗病毒蛋白，限制溶瘤病毒M1在细胞内的复制。

因而，Mxra8高表达和ZAP低表达组成了决定溶瘤病毒M1对肿瘤细胞亲嗜性的分子表型，也构成了实现溶瘤病毒M1精准治疗的“阴阳”双分子生物标志物伴随诊断技术。

两项技术建立在溶瘤病毒M1对肿瘤细胞亲嗜性的分子机理基础上，将来主要用于指导溶瘤病毒M1的用药。

具体来说，专业技术人员根据检测结果可预测患者对溶瘤病毒M1的敏感度，对于符合“Mxra8高表达和ZAP低表达”标准的患者，可科学地建议应用溶瘤病毒M1进行治疗。

这两项技术的应用领域覆盖高发的多种实体瘤，特别是溶瘤病毒M1治疗有效的癌种，包括肝癌、肺癌、结直肠癌、三阴乳腺癌、胶质瘤、宫颈癌、前列腺癌、胰腺癌等。

两项技术为溶瘤病毒领域首创的伴随诊断技术，在溶瘤病毒领域尚未有先例。

这两项技术的应用，将使溶瘤病毒M1成为全球首款有伴随诊断技术支撑的精准治疗溶瘤病毒品种。

(二)ZAP及Mxra8两项专有技术(专利)研发进展及市场前景这两项技术已产生两个产品：VRT501(ZAP蛋白测定试剂盒)和VRT502(Mxra8蛋白测定试剂盒)。

VRT501和VRT502已经完成产品性能验证，均已进行I类备案，后续将结合M1病毒临床试验进度，开展三类伴随诊断试剂申报。

《健康中国2030规划纲要》已将精准医疗列入重点发展方向。

在近两年连续发布三项与精准医疗有关的指导原则，分别为2021年6月发布的《生物标志物在抗肿瘤药临床研发中应用的技术指导》，2021年7月发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，以及2022年6月发布的《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》。

这些指导原则旨在督促药品与伴随诊断产品的协同开发，促进药企与伴随诊断开发企业从更早的临床节点进行合作。

新思界产业研究中心发布的《2022-2027年中国伴随诊断行业应用市场需求及开拓机会研究报告》显示，伴随诊断作为体外诊断细分领域之一，行业正处于高速发展阶段。

在全球市场，2021年全球伴随诊断市场规模达56.7亿美元，同比增长21.5%;在本土市场，受益于国家政策支持以及基础医学行业快速发展.我国伴随诊断市场需求不断增长，2021年我国伴随诊断市场规模达8.1亿美元，同比增长31.5%。

在此行业背景下，Mxra8和ZAP伴随诊断试剂盒在未来伴随溶瘤病毒M1上市，将服务于全球高发的多种癌种，具有巨大的市场前景。

(三)ZAP及Mxra8两项专有技术(专利)估值情况据交易对方提供的研发台账，截至2022年10月两项专有技术的前期投入超过400万元人民，经过双方协商，将两项技术的有条件全球独家许可作价400万元投入合资公司。

在公司正式注册前，交易对方将按照工商部门要求，提供专门的技术出资评估报告。

(四)合资公司与新开源医疗业务的协同效应如前所述，在公司医疗业务中，肿瘤早筛和分子诊断营收所占比重较大，公司现有30余名分子诊断试剂研发人员，有完整的临床试剂报证和生产体系。

公司已在上海、长沙和武汉运营第三方医学检验所，近期还规划与合作方设立两家中心城市第三方医学检验所，肿瘤伴随诊断业务，是第三方医学检验所开展的常规项目，也是公司第三方医学检验所未来重点布局的领域。

公司与永泰生物的合资公司已在上海注册完成，正围绕永泰EAL®细胞药物开展伴随诊断试剂的研发工作。

公司与威溶特的合资公司，也将围绕与M1溶瘤病毒高度关联的ZAP及Mxra8标志物，开展伴随诊断试剂的研发工作。

目前，公司松江基地正在紧锣密鼓的建设中，预计将于2023年内建成投产。

公司规划将两家合资公司都将搬入基地，届时能在产品报证、原料供应体系、销售渠道等方面，形成良好的协同效应。

(五)合资公司运营存在的风险威溶特核心产品溶瘤病毒M1尚处于临床前阶段，VRT501和VRT502虽已完成产品性能验证，并进行I类备案，但后续仍将结合M1病毒临床试验进度进行持续的开发，未来市场化时间存在不确定性。

合资公司后续会围绕ZAP及Mxra8标志物开展伴随诊断试剂盒的研发、注册及市场推广等工作，还需要投入一定的人力、物力及资金等资源，后续存在研发进展较慢、注册及市场推广不达预期的可能。合资公司享有ZAP及Mxra8两项专有技术(专利)的全球独家许可。

若威溶特将溶瘤病毒M1进行国际许可或转让时，若受让方要求以上两个伴随诊断专有技术(专利)捆绑转让，则不受独家许可权利的限制。若此合资公司的经营目标将受到很大影响。