Angew：中科大黄汉民团队-钯催化非活化烯炔的不对称关环胺烷基化胺化反应

导读

联烯不仅广泛存在于各种天然产物、功能材料中，同时作为重要的合成子，用于各类重要骨架的构建。其中，环外联烯，尤其是含饱和氮杂环的官能团化联烯，对药物的发现具有重要意义。然而，在过去的几十年里，只有零星几例关于制备含有饱和氮杂环的环外联烯的方法学报道，且很大程度上局限于五元或六元环的构建。目前尚未报道合成具有不同类型氮杂环骨架的环外联烯的通用方法，抑制了这类化合物的潜在应用价值的开发。

图1. 未活化1,3-烯炔的钯催化对映选择性关环胺烷基化胺化反应（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

过渡金属催化未活化烯炔的1,4-官能化反应可以简洁高效的合成多取代联烯(图 1A)。经典的钯催化反应，通常历经烯炔的分子间氢钯化或碳钯化，生成乙烯基η3-烯丙基钯中间体，该中间体被亲核试剂进一步从位阻小的碳端淬灭得到联烯产物。基于此，中科大黄汉民课题组设想，使用与烯炔连接的烷基亲电试剂，通过分子内碳钯化和选择性取代生成的η3-烯丙基络合物II，可生成sp3-碳原子含量较高的环外联烯(图1B)。然而，该设想中，烷基钯中间体I的β-氢消除会导致副反应的发生。因此，探索有效阻止烷基钯物种的β-氢消除的策略至关重要。

正文

中科大黄汉民教授课题组一直致力于发现新型有机金属活性中间体，并研究由它们导向的有机合成反应，他们前期利用胺缩醛和零价钯反应制备得到一种新型的三元环钯络合物（Huang-Complex），通过使用这种环钯络合物作为Leading-Complex, 发展了一系列新型的C-C和C-N成键反应（ Acc. Chem. Res . 2021 , 54 , 4305.）。基于对三元环钯络合物独特的结构特点以及反应性能的认识，作者近期还利用氢键导向策略实现了共轭二烯的不对称胺甲基化醚化反应以及高区域和非对映选择性发散的3,4-官能化反应（ J. Am. Chem. Soc . 2021 , 143 , 12467； Chem. Sci. 2022 , 13 , 2317.）。最近，该课题组成功地实现了钯催化C-N键复分解的关环胺甲基化反应（ J. Am. Chem. Soc . 2020 , 142 , 18341.），并在此基础上利用理性修饰的手性配体实现了饱和手性氮杂环的高效合成（ Chem. Catal . 2022 , 2 , 2034.）。在此背景下，该团队设想，使用胺基烯炔作为底物时，可通过C-N复分解过程得到与胺基烯炔相连的胺甲基环钯中间体B。随后分子内三键对该碳钯中间体迁移插入得到阳离子型的乙烯基η3-烯丙基钯C。胺缩醛进攻中间体C中位阻较小的碳中心即实现环外联烯的合成(图1，cycle I)。依此类推，零价钯可与由醛和胺原位缩合形成的氮氧缩醛氧化加成生成关键的碳钯中间体B。因此，在合适的催化条件下(cycle II)，可以建立三组分一锅的关环胺烷基化胺基化反应。值得注意的是，该策略可以通过钯中心与邻近胺基的配位来缓解原位生成的烷基钯B的β-氢消除问题，从而使该反应能够适应脂肪醛底物。利用这一策略，他们实现了未活化胺基烯炔的关环胺烷基化胺化反应，反应可以实现 五到十二元含饱和氮杂环的环外联烯合成。此外，利用手性亚磷酰胺配体实现了该策略不对称反应的建立。相关成果发表于 Angew. Chem. Int. Ed .。

图2. 反应条件优化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先用三元环钯络合物进行了当量反应（图2），以39%的分离收率得到目标产物5，证实了上述设想的可行性。反应条件的进一步优化表明大咬角的Xantphos配位的阳离子钯催化剂具有最优的催化活性。

图3. 底物范围一（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优的反应条件下，作者考察了该反应的底物范围。如图3所示，在标准条件下，以二苄胺衍生的胺缩醛和相应的胺基烯炔为底物，均能以良好的收率得到相应的目标产物。值得注意的是，反应可以实现传统方法难以合成的中环产物。

随后作者考察了胺基烯炔，多聚甲醛与二级胺的三组分一锅反应。实验结果表明，该策略同样可行，并具有更高的原子经济性。如图4所示，亲核试剂可以是各种二级苄胺、烷基胺、芳胺以及含氮生物活性分子和药物片段。值得指出的是，脂肪醛也能适用于三组分一锅反应，进一步证明了作者提出的通过近邻氮原子配位作用来缓解烷基钯的β-氢消除问题策略的可行性。此外，使用亚胺代替二级胺，所得产物水解后可以得到联烯丙基一级胺。

图4. 底物范围二（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者尝试了该策略的不对称反应，初步条件筛选发现，只有联萘二酚衍生的亚磷酰胺配体具有一定的手性诱导活性。经过对配体的电性位阻等一系列修饰后，作者最终发现配体中的手性胺用4-三氟甲基苯和1-萘修饰（L9）时，具有最好的手性诱导效果。在最优的手性反应条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察。如图5所示，各种胺基烯炔，胺缩醛都能兼容该反应，均以优异的ee值得到相应的手性环外联烯丙胺产物。

图5. 不对称底物范围（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步证明该策略的合成价值，作者对联烯产物进行了一系列后续转化（图6）。从胺基烯炔，多聚甲醛和二苯基亚胺出发，可以通过两步反应实现螺环二胺的高效合成。从手性底物出发，作者通过简单转化实现了具有抑制Janus激酶活性的化合物的高效合成，与之前文献报道的16步合成路线相比，该策略可以大大提高步骤经济性。

图6. 合成应用（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

中科大黄汉民课题组开发了一种钯催化的未活化胺基烯炔的关环胺烷基化胺化反应，反应可以高效地合成五到十二元含有氮杂环骨架的环外联烯丙胺。此外，利用近邻氮原子配位作用，很好的解决了烷基钯的β-氢消除问题，实现了底物可以兼容脂肪醛的三组分一锅反应。以手性磷酰胺为配体，作者发展了该策略的不对称反应，并获得了优异的对映选择性。所得手性环外联烯丙胺产物可以通过轴向中心手性转移合成具有高附加值的手性螺环二胺。

研究团队简介

黄汉民博士，教授、课题组长、博士生导师。黄汉民教授团队先后获得国家自然科学基金委“优秀青年基金”、“杰出青年基金”和科技部万人计划等人才项目的资助，并先后承担了基金委面上项目、重点项目和重大项目子课题等。该团队主要从事催化新反应及机理研究。相关研究工作分别被Chemical & Engineering News、Nature Chemical Biology、Synform和Synfacts等作为亮点进行评述。所发展的催化新反应被有机合成权威工具期刊(Org. Synth. 2016, 93, 342)收录，设计合成的手性二胺配体被(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)所收录并已商品化。欢迎有志于金属有机化学和均相催化研究的青年才俊加入黄汉民课题组。黄汉民 https://www.x-mol.com/university/faculty/74099 课题组诚聘博士后和研究助理数名：https://www.x-mol.com/news/390641 课题组主页：http://staff.ustc.edu.cn/~hanmin/ 联系方式：hanmin@ustc.edu.cn

文献详情：

Suchen Zou,+ Bangkui Yu,+ Hanmin Huang*. Palladium-Catalyzed Ring-Closing Aminoalkylative Amination of Unactivated Aminoenynes. Angew. Chem. Int. Ed . 2022 , DOI: 10.1002/anie.202215325