《Nature》子刊，新物质M47延寿25%！调节昼夜节律，降低患癌风险

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大家是不是每天晚上到了固定的时间就昏昏欲睡？每次接近吃饭的时间又开始饥肠辘辘？这种在日常中已形成规律的生活习惯，就是我们的昼夜节律（也叫生物钟）。

一旦昼夜节律受到干扰，则会对正常的激素释放和蛋白质合成过程也造成影响，从而提高正常细胞的患癌几率并缩短健康期[1]。

但，若是能以其人之道还治其人之身，去调控易癌变细胞的昼夜节律呢？

11月8日，伊斯坦布尔大学生物工程课题组于《Nature》子刊重磅发文，发现了一种可以调控昼夜节律的类似药物的分子，当作用于易患癌症的小鼠时，不仅显著降低了小鼠患癌的风险，还能将健康寿命有效延长25%[2]！

昼夜交替之时，“光”成为机体的第一感知元素，此时，体内可感受光线变化的隐花色素（CRY）蛋白开始集中精神，进行昼夜节律的调控工作[3]。

No.1

大浪淘沙，昼夜节律杀手——M47的发现

因此，研究人员抓住CRY这一与昼夜节律紧密相关的蛋白，进行重点研究。根据CRY蛋白的分子结构，筛选出了200种可与CRY蛋白结合但未进行过功能鉴定的小分子化合物，再将它们施加到不同浓度的人骨肉瘤细胞上。

在这之中，研究人员发现了一组分子，可以将人骨肉瘤细胞的节律周期延长或缩短1小时以上，对细胞的生长和增殖造成负面影响。而这个调控节律的杀手就名为——M47[2]。

图注：A：M47分子结构；B：M47影响人肉骨瘤细胞的节律变化

No.2

M47与CRY1不得不说的缘分

动物的CRY蛋白分为CRY1和CRY2，均可对生物钟功能做出有效调节。

实验发现，M47会选择性地与CRY1结合，并通过CRY1发挥对昼夜节律的调控作用。

研究人员继续对人骨肉瘤细胞进行分析，其中，M47显著提高CRY1的泛素化水平，从而破坏CRY1的稳定性，但并未对CRY2造成丝毫影响[2]。

图注：C：M47对CRY1的表达具有剂量依赖性抑制；D：M47对CRY2的表达不具显著影响；E：M47与CRY1结合的抽象分子图

进一步分析表明，人骨肉瘤细胞中CLOCK（时钟相关）基因的表达水平未发生明显变化，看来M47并不是通过基因途径调控的昼夜节律。在随后的蛋白质免疫印迹技术中，终于发现激活转录和调节节律的REV-ERBα（蛋白受体）含量显著增多[2]。

说明，M47是在蛋白质水平上发挥对CRY1的影响。

图注：左：M47对生物钟基因CLOCK的表达未呈显著影响；中：M47在蛋白质水平上影响CRY1的表达；右：M47对CRY2的表达未呈显著影响

综上，所有结果表明，M47是一种有希望通过抑制CRY1的含量调节昼夜节律的有效分子。

既然M47可在体外改变细胞的昼夜节律，那么它在体内的表现是否一如往常？

No.1

M47：降低癌症易感率，提高健康生命期

研究人员决定先以易癌变的细胞试试水。

实验通过向不含p53的皮肤成纤维细胞（也是异常细胞）注射M47，发现细胞凋亡标志物（半胱天冬酶-3）的含量显著升高。说明M47可降低CRY1的表达含量，从而调控昼夜节律，使异常细胞还没来得及癌变就匆匆而亡[2]。

图注：半胱天冬酶-3的含量随M47浓度的提高而上升

并且研究人员还发现，当向易患癌症的雄性小鼠注射50 mg/kg的M47连续7周后，小鼠体内CRY1的含量在各组织中均显著降低，且小鼠的中位寿命从24周达到了29.5周，整整延长25%[2]。M47能通过降低患癌风险从而延长健康寿命[2]。

图注：小鼠的健康寿命（绿线为对照组，红线为M47注射处理组）

No.2

毒性验证：相对安全

最后，研究人员为验证M47的安全性，对小鼠分别注射不同浓度的M47，找到了最佳耐受浓度：5和80 mg/kg。并折中选取60 mg/kg的浓度，按照一天一次的频率，对小鼠连续注射14天。

结果发现，除了注射当天的平均体重下降幅度最大（为3.7%），可能在使用初期存在一定的不安全性，但在随后几天内并未出现任何临床不良症状，而且体重也逐渐恢复了上来[2]。

因此，研究人员认为，M47只要在小鼠耐受的范围内注射，总的来说是相对安全的。

图注：A：小鼠体温变化；B：小鼠体重变化

综上，M47可以选择性抑制CRY1的表达，调控易癌变细胞的昼夜节律，促进细胞凋亡，降低患癌风险，从而有效延长健康寿命。在未来，M47或许就可成为一个有效的抑癌剂而应用于临床。

时光派点评

让破坏昼夜节律、促进细胞凋亡的杀手摇身一变，成为预防癌细胞增殖并延长寿命的有效分子，这大抵也是现代生物医学的一种浪漫转换手段。

通过本章的实验，派派不禁燃起热切期待，未来能有更多的新型抑癌分子被开发出来，从此，不要让癌症成为我们追求长寿道路上的绊脚石。

参考文献

[1]Logan, R. W., & McClung, C. A. (2019). Rhythms of life: circadian disruption and brain disorders across the lifespan. Nature reviews. Neuroscience, 20(1), 49–65. https://doi.org/10.1038/s41583-018-0088-y

[2]Gul, S., Akyel, Y. K., Gul, Z. M., Isin, S., Ozcan, O., Korkmaz, T., Selvi, S., Danis, I., Ipek, O. S., Aygenli, F., Taskin, A. C., Akarlar, B. A., Ozlu, N., Ozturk, N., Ozturk, N., Ünal, D. Ö., Guzel, M., Turkay, M., Okyar, A., & Kavakli, I. H. (2022). Discovery of a small molecule that selectively destabilizes Cryptochrome 1 and enhances life span in p53 knockout mice. Nature communications, 13(1), 6742. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34582-1

[3]Cao, X., Yang, Y., Selby, C. P., Liu, Z., & Sancar, A. (2021). Molecular mechanism of the repressive phase of the mammalian circadian clock. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118(2), e2021174118. https://doi.org/10.1073/pnas.2021174118