10岁男童用阿奇霉素致死，抗生素到底怎么用？

*仅供医学专业人士阅读参考

共同预防抗微生物药物耐药

2022年11/18-11/24是世界提高抗微生物药物认识周，今年的口号是“Preventing Antimicrobial Resistance Together（共同预防抗微生物药物耐药）”，作为大众的我们，不论是患儿还是医务人员，要做和能做到的是不断提高对抗微生物药物的了解和认识，精准掌握他们适应证，及规范使用原则，以避免造成不良后果，尤其是用于儿童时。

抗微生物药物中的阿奇霉素，想必是家长和儿科医生“最熟悉的陌生人”了，说它“熟悉”，是因它可抑制微生物蛋白质合成，在鼻粘膜、支气管黏膜、肺泡等呼吸道组织中浓度高且作用时间持久特点，广泛应用于儿童常见的感染性疾病如细菌性鼻窦炎、细菌性肺炎、肺炎支原体肺炎、肺炎衣原体肺炎以及细菌性腹泻病[1-4]等等；说它“陌生”，是因大部分家长及医务人员对它的使用剂量、使用禁忌、使用注意事项以及药物不良反应仍处在一知半解状态。故它用的恰当时就是一个救死扶伤的天使，使用不规范则可能变成制造悲剧的魔鬼。

今日，让我们再次谈谈阿奇霉素的规范使用。

一、使用剂量

■口服给药

1、普通胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、肠溶片、颗粒剂：口服，在饭前1小时或饭后2小时服用。

(1) 治疗中耳炎、支原体感染肺炎，第一日，按体重10 mg/kg顿服（一日最大量不超过500 mg），第2~5日，每日按体重5 mg/kg顿服（一日最大量不超过250 mg），连用5日后停药5日为1个疗程，两个疗程结束后6个月检查支原体，若呈阳性则考虑二次感染；或者连用3日后停药4日为1个疗程，三个疗程结束后6个月检查支原体，若呈阳性则考虑二次感染。

(2) 治疗小儿咽炎、扁桃体炎，一日按体重12 mg/kg顿服（一日最大量不超过500 mg），连续5日用药。

(3) 对其他感染的治疗：总剂量1.5 g，分三次服药；一日1次服用本品500 mg，连续服用3天后停4天，以此持续21天。或总剂量相同，仍为1.5 g，首日服用500 mg，然后第二至第五日一日1次口服250 mg，连用5日后停药5日，以此持续20天。

2、散剂、分散片：将阿奇霉素散剂或分散片投入适量温凉水中，振摇后口服，分散片也可直接口服/吞服。

2岁以上儿童用量按公斤体重计算，剂量及服用方法如下：

（1）体重15 kg以下，年龄1~3岁，每日单次口服100 mg，用三停四；

（2）体重15~25 kg，年龄3~8岁，每日单次口服200 mg，用三停四；

（3）体重26~35 kg，年龄9~12岁，每日单次口服300 mg，用三停四；

（4）体重36~45 kg，年龄9~12岁，每日单次口服400 mg，用三停四。

■静脉给药

1、对于新生儿，如果不宜口服，则应谨慎使用静脉治疗，每天剂量为10mg/kg。对于28天以上的儿童，阿奇霉素的每日剂量为10mg/kg。3个月以上的儿童在治疗的第一天或第二天应接受每天10mg/kg剂量的静脉阿奇霉素静脉滴注，然后在剩余的治疗过程中，以每天5mg/kg的剂量过渡到口服治疗。肥胖儿童静脉注射时，按体重计算的剂量不应超过成人剂量（500mg/天）。

2、注射用阿奇霉素的输液浓度和输注速度应为1 mg/mL连续3小时以上，或2 mg/mL连续1小时以上。注射用阿奇霉素不应以推注或肌肉注射的形式给予，只能静脉滴注。如果输注速度过快，可能会导致短时间内血容量迅速增加并增加心脏工作量。另一方面，缩短输注时间可以改善依从性，并减少输注部位疼痛或静脉炎的风险。

3、复溶：（1）制备注射用阿奇霉素的初始溶液：将4.8 mL无菌注射用水加入500 mg小瓶中，并摇动小瓶直至所有药物溶解。（2）由于注射用阿奇霉素是在真空下提供的，因此建议使用标准的5 mL（非自动）注射器以确保分配准确量的4.8 mL无菌水。每毫升复溶液含有100 mg阿奇霉素。

4、在给药前进行稀释：将上述100 mg/mL的复溶液稀释至1～2 mg/mL，下述为可用的稀释液：（1）生理盐水（0.9%氯化钠）或1/2生理盐水（0.45%氯化钠）（2）5%葡萄糖的水溶液（3）乳酸林格溶液等。

二、药物警戒

阿奇霉素最常见的药物不良反应包括但不限于：胃肠道系统：腹泻/稀便、恶心、腹痛、呕吐，静脉输注相关反应：注射部位疼痛、局部炎症[5]。2013年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一项安全警告：阿奇霉素可能会导致一些（心脏病、QT间期延长、低钾血症、低钠血症心动过缓或使用某些心律失常药物）患者出现致命的心律失常。家长在就诊时应告知医生儿童既往病史及用药史，而医生应记住以下几点[4-5]：

1、不应给进行干细胞捐赠移植的患者处方长期使用阿奇霉素来用于预防闭塞性细支气管炎综合征，因为这会增加癌症复发和死亡的潜在风险。

2、阿奇霉素有导致急性全身性皮疹性脓疱病的风险。

3、患者使用阿奇霉素期间有导致药物性超敏反应综合征的风险：

（1）药物诱发的超敏反应综合征（DIHS）症状：以皮疹和/或发热为首发症状，继发严重的迟发性过敏症状，伴有肝功能紊乱、淋巴结病、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、非典型性淋巴细胞增多等；

（2）患者应受到仔细监视，如果观察到此类症状，应停止给药，并应采取适当措施；

（3）包括人类疱疹病毒6型（HHV-6）在内的病毒的再活化被发现与DIHS有关；

（4）即使停药后，皮疹、发热和/或肝功能紊乱等症状仍可能复发或延长，因此应谨慎使用。

4、使用阿奇霉素可能会引起伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）：

（1）阿奇霉素还可能引起中毒性表皮坏死松解症（TEN）和史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）等罕见的严重过敏性皮肤反应，这三种情况之间的共同特征可能使早期诊断更加困难；

（2）TEN和SJS的治疗方法与DRESS不同，因此应该尽早采取措施查明DRESS。

5、阿奇霉素可引起心脏电活动异常，有潜在导致致命性心律失常的风险：

（1）在考虑使用阿奇霉素或相关抗菌药物进行治疗时，医疗保健人员应考虑尖端扭转型室性心动过速和致命性心律失常的风险。风险较高的群体包括：已知QT间期延长，尖端扭转型室性心动过速，先天性长QT综合征，缓慢性心律失常或无代偿的心力衰竭患者；已知正在服用药物来延长QT间期的患者；患有持续性心律失常的患者，例如未矫正的低钾血症或低镁血症，临床上显著的心动过缓，以及接受IA类（奎尼丁，普鲁卡因胺）或III类（多非利特，胺碘酮，索他洛尔）抗心律失常药物的患者。

（2）老年患者和患有心脏病的患者可能更容易受到致心律失常药物对QT间期的影响。

6、当在静脉给药期 间发现儿童心跳加快，应格外关注，必要时停止静脉输注并进行适当的对症治疗。 先天性心脏病儿童使用期间，应定 期检测心电图的变化。

7、当儿童不能忍受静脉输注阿奇霉素引起的输液部位疼痛或静脉炎时吗，可以终止治疗。

8、当儿童静脉输注阿奇霉素出现过敏反应，应立即停止输注并予以肾上腺素，并将其注射到大腿内侧。肾上腺素的浓度应为1：1000，剂量应为0.01mg/kg，最大剂量为0.3mg（0.3mg/0.03ml），如果症状在5-15分钟后仍未缓解，则可重复上述剂量。

然而，不仅仅是阿奇霉素，其他抗微生物药物如果使用不规范，也会造成严重后果：比如四环素/米诺环素用于8岁以下儿童会导致永久性的四环素牙，哌拉西林他唑巴坦/万古霉素长期使用会导致的皮疹、粒细胞减少及药物热，利奈唑胺/替加环素/利福平长期使用导致血小板下降并出血；

头孢哌酮-舒巴坦长期使用导致凝血功能障碍和肝损害，头孢曲松搭配钙剂或长期使用导致假性胆结石等等，不规范的使用不仅是降低治疗效果、增加药物不良反应发生率，更大的威胁是增加或加速细菌了耐药性的发生。

因此，我们应继续努力推广规范使用抗菌药物和践行临床使用抗菌药物的标准[6]：

■1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药

根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。缺乏细菌及所述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物。

■2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物

抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感或耐药，即细菌药物敏感试验（以下简称药敏）的结果而定。因此，有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人可以根据病情需要开展药敏工作。

危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。

■3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药

各种抗菌药物的药效学（抗菌谱和抗菌活性）和人体药代动力学（吸收、分布、代谢和排出过程）特点不同，因此，各有不同的临床适应证。临床医师应根据各种抗菌药物的上述特点，按临床适应证正确选用抗菌药物。

■4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订

根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。

参考文献：

[1]儿童肺炎链球菌性疾病诊治与防控建议[J].中华儿科杂志，2018，56（08）：564-570.

[2]儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019年版）[J].中华临床感染病杂志，2019（01）：6-13.

[3]儿童急性感染性腹泻病诊疗规范（2020年版）[J].中国医药科学，2020，10（21）：249-256.

[4]Zhou P， Wang X， Zhang X， et al. Recommendations on off‐label use of intravenous azithromycin in children[J]. International Journal of Clinical Practice， 2021， 75（7）：e14010.

[5]uptodate数据库

[6]抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）

本文首发：医学界儿科频道

本文作者：萝卜白蔡

责任编辑：向宇

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