育龄期女性的慢性风湿病管理：我们应关注什么？

*仅供医学专业人士阅读参考

育龄期女性慢性风湿病的用药安全性问题探讨。

风湿病除累及关节及其周围组织外，还可累及心、肺、肾等全身各种脏器和器官。常见风湿病包括类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎（AS）、干燥综合征（SS）及系统性硬化症（SSc）等。

大部分风湿病的发病率女性远高于男性，且多好发于女性育龄期（15-49周岁）。随着风湿病在我国的认知度、诊疗水平的不断提高，除了风湿病本身的控制，女性患者对生育相关问题的关注也越来越多。约50%的妊娠合并风湿病患者在孕前未能准确诊断风湿病[1]，这对疾病的临床管理也提出了新的挑战。风湿免疫性疾病患者整个备孕、妊娠、哺乳期需要由产科、风湿免疫科、血液科、血管外科、新生儿科等共同组成多学科疾病管理团队[2]。针对不同患者的个体情况，制定合理用药方案，减少因不适时停药或不恰当用药对孕妇或者胎儿造成的不良影响。

【育龄患者用药，需要注意什么？】

个体化、多学科制定用药方案：非常重要。

▌【孕前】控制疾病活动度、避孕及药物治疗均不可忽略。

对于有怀孕计划的女性来说，控制风湿病的疾病活动度是十分重要的。有研究发现，在孕前诊断为RA的女性患者中，约1/3的患者存在受孕时间延长（>12月）[3]。RA疾病活动度高的患者妊娠难度显著增加（COX回归风险比为0.81），且第一年内将近75%的超高疾病活动程度的患者未能成功受孕。

可见，控制疾病活动度对于患者成功受孕非常重要。

而对于有怀孕计划的女性来说，备孕期及妊娠期能够使用的药物需要在医生、药师的参与下进行用药规划。对于临床常用的改善病情抗风湿药物来说，以下药物需进行有计划的停药[4]。在使用这些药物期间，进行避孕是十分必要的。

TNF-α抑制剂是控制RA和AS疾病活动度的重要药物之一。在所有的TNF-α抑制剂中，培塞利珠单抗是唯一无Fc片段，采用聚乙二醇修饰的TNF-α抑制剂，具有低免疫原性、快速渗透起效以及不与胎盘FcRn结合的特性[5,6]，因此培塞利珠单抗被2020年ACR指南强烈推荐用于育龄妇女的备孕期的疾病控制[7]。

▌【孕中】怀孕后自行停药？万万不可。

慢性风湿病的控制和管理是一个长期过程，由于妊娠期和分娩期激素水平的变化，部分风湿病可以从隐匿和不典型向显性转化，病情复发或加重；少数则在妊娠期可以得到缓解[1]。因此，不同患者对于疾病表现出不同的妊娠期疾病进展，需由医师团队对患者病情做出评估后做出用药调整，不应擅自停药。

TNF-α抑制剂对于妊娠期女性来说是相对安全的生物制剂[4]。妊娠期停用TNF-α抑制剂可能增加围产期或产后疾病复发或加重的风险。若在孕前阶段正在使用TNF-α抑制剂，应警惕停药后疾病加重或复发的风险。

孕中TNF-α抑制剂的新生儿暴露

对于妊娠期有TNF-α抑制剂暴露的新生儿，在出生后6个月内应避免接种减毒活疫苗，以免继发感染。

CRIB药代动力学研究[8]显示培塞利珠单抗没有出现从母体经由胎盘向婴儿体内的转移，或者胎盘转移量极小，妊娠后期发生的子宫内胎儿药物暴露水平极低。2021年《风湿性疾病患者围妊娠期药物使用规范》明确指出，妊娠期首选的TNF-α抑制剂为培塞利珠单抗，且无需调整剂量。

▌【孕后哺乳期】

所有TNF-α抑制剂的使用过程中均可进行哺乳[4,7]。

由此可见，积极、科学的慢性风湿病规范管理能够为备孕、孕中及孕后的女性患者带来更好的疾病控制及良好的母婴结局。对于有生育计划的女性患者来说，应当与临床医生共同努力，重视产前诊断和疾病控制，合理选择妊娠时机，并对孕期所使用的药物进行科学选择和规范使用。

专家简介

陈智勇

• 博士、主任医师

• 上海第六人民医院风湿免疫科

• 上海市风湿病学会青年委员

• 上海中西医结合学会肌炎学组委员

参考文献：

[1]施君,赵爱民.中国实用妇科与产科杂志,2017,33(03):267-272.

[2]徐金凤，et, al. 实用妇产科杂志，2021，37（2）：97-100.

[3]Brouwer J, et al Ann Rheum Dis. 2015 Oct; 74(10):1836-41.

[4]张文, et al. 中华内科杂志，2021，60（11）：946-953.

[5]刘美君, 等. 国际药学研究杂志,2014,03:318-324+347.

[6]Shim H, Exp Mol Med. 2011;43:539-549.

[7]Sammaritano LR, et al. Arthritis Rheumatol. 2020 Apr;72(4):529-556.

[8]Mariette X, et al. Ann Rheum Dis. 2018 Feb;77(2):228-233.

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